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Development of a Video-Microscopic Tool To Evaluate the Precipitation Kinetics of Poorly Water Soluble Drugs: A Case Study with Tadalafil and HPMC
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2017-08-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00422 Juliane Fjelrad Christfort 1 , Jakob Plum 1 , Cecilie Maria Madsen 1 , Line Hagner Nielsen 2 , Martin Sandau 3 , Klaus Andersen 3 , Anette Müllertz 1, 4 , Thomas Rades 1, 5
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2017-08-16 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00422 Juliane Fjelrad Christfort 1 , Jakob Plum 1 , Cecilie Maria Madsen 1 , Line Hagner Nielsen 2 , Martin Sandau 3 , Klaus Andersen 3 , Anette Müllertz 1, 4 , Thomas Rades 1, 5
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Many drug candidates today have a low aqueous solubility and, hence, may show a low oral bioavailability, presenting a major formulation and drug delivery challenge. One way to increase the bioavailability of these drugs is to use a supersaturating drug delivery strategy. The aim of this study was to develop a video-microscopic method, to evaluate the effect of a precipitation inhibitor on supersaturated solutions of the poorly soluble drug tadalafil, using a novel video-microscopic small scale setup. Based on preliminary studies, a degree of supersaturation of 29 was chosen for the supersaturation studies with tadalafil in FaSSIF. Different amounts of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) were predissolved in FaSSIF to give four different concentrations, and the supersaturated system was then created using a solvent shift method. Precipitation of tadalafil from the supersaturated solutions was monitored by video-microscopy as a function of time. Single-particle analysis was possible using commercially available software; however, to investigate the entire population of precipitating particles (i.e., their number and area covered in the field of view), an image analysis algorithm was developed (multiparticle analysis). The induction time for precipitation of tadalafil in FaSSIF was significantly prolonged by adding 0.01% (w/v) HPMC to FaSSIF, and the maximum inhibition was reached at 0.1% (w/v) HPMC, after which additional HPMC did not further increase the induction time. The single-particle and multiparticle analyses yielded the same ranking of the HPMC concentrations, regarding the inhibitory effect on precipitation. The developed small scale method to assess the effect of precipitation inhibitors can speed up the process of choosing the right precipitation inhibitor and the concentration to be used.
中文翻译：
评估弱水溶性药物沉淀动力学的视频显微镜工具的开发：以他达拉非和HPMC为例
今天，许多候选药物的水溶性低，因此口服生物利用度低，这给制剂和药物输送带来了挑战。增加这些药物生物利用度的一种方法是使用过饱和药物递送策略。这项研究的目的是开发一种视频显微镜方法，使用新型的视频显微镜小规模装置来评估沉淀抑制剂对难溶性药物他达拉非的过饱和溶液的影响。根据初步研究，在FaSSIF中使用他达拉非的过饱和度研究选择了29的过饱和度。将不同量的羟丙基甲基纤维素（HPMC）预溶解在FaSSIF中，得到四个不同的浓度，然后使用溶剂转移方法创建过饱和体系。通过视频显微镜监测他达拉非从过饱和溶液中的沉淀随时间的变化。使用市售软件可以进行单颗粒分析。然而，为了研究沉淀颗粒的全部数量（即，其数量和在视野中覆盖的面积），开发了一种图像分析算法（多颗粒分析）。向FaSSIF中添加0.01％（w / v）HPMC可以显着延长他达拉非在FaSSIF中的沉淀诱导时间，最大抑制达到0.1％（w / v）HPMC，此后，其他HPMC并未进一步增加诱导时间。关于对沉淀的抑制作用，单颗粒和多颗粒分析得出的HPMC浓度排名相同。
更新日期：2017-08-16
中文翻译：
评估弱水溶性药物沉淀动力学的视频显微镜工具的开发：以他达拉非和HPMC为例
今天，许多候选药物的水溶性低，因此口服生物利用度低，这给制剂和药物输送带来了挑战。增加这些药物生物利用度的一种方法是使用过饱和药物递送策略。这项研究的目的是开发一种视频显微镜方法，使用新型的视频显微镜小规模装置来评估沉淀抑制剂对难溶性药物他达拉非的过饱和溶液的影响。根据初步研究，在FaSSIF中使用他达拉非的过饱和度研究选择了29的过饱和度。将不同量的羟丙基甲基纤维素（HPMC）预溶解在FaSSIF中，得到四个不同的浓度，然后使用溶剂转移方法创建过饱和体系。通过视频显微镜监测他达拉非从过饱和溶液中的沉淀随时间的变化。使用市售软件可以进行单颗粒分析。然而，为了研究沉淀颗粒的全部数量（即，其数量和在视野中覆盖的面积），开发了一种图像分析算法（多颗粒分析）。向FaSSIF中添加0.01％（w / v）HPMC可以显着延长他达拉非在FaSSIF中的沉淀诱导时间，最大抑制达到0.1％（w / v）HPMC，此后，其他HPMC并未进一步增加诱导时间。关于对沉淀的抑制作用，单颗粒和多颗粒分析得出的HPMC浓度排名相同。
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