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Modulating Protein-Protein Interactions of the Mitotic Polo-like Kinases to Target Mutant KRAS
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2017-08-10 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.07.009 Ana J Narvaez 1 , Suzan Ber 1 , Alex Crooks 1 , Amy Emery 1 , Bryn Hardwick 1 , Estrella Guarino Almeida 1 , David J Huggins 2 , David Perera 1 , Meredith Roberts-Thomson 1 , Roberta Azzarelli 3 , Fiona E Hood 4 , Ian A Prior 4 , David W Walker 5 , Richard Boyce 5 , Robert G Boyle 5 , Samuel P Barker 6 , Christopher J Torrance 6 , Grahame J McKenzie 7 , Ashok R Venkitaraman 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2017-08-10 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.07.009 Ana J Narvaez 1 , Suzan Ber 1 , Alex Crooks 1 , Amy Emery 1 , Bryn Hardwick 1 , Estrella Guarino Almeida 1 , David J Huggins 2 , David Perera 1 , Meredith Roberts-Thomson 1 , Roberta Azzarelli 3 , Fiona E Hood 4 , Ian A Prior 4 , David W Walker 5 , Richard Boyce 5 , Robert G Boyle 5 , Samuel P Barker 6 , Christopher J Torrance 6 , Grahame J McKenzie 7 , Ashok R Venkitaraman 1
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Mutations activating KRAS underlie many forms of cancer, but are refractory to therapeutic targeting. Here, we develop Poloppin, an inhibitor of protein-protein interactions via the Polo-box domain (PBD) of the mitotic Polo-like kinases (PLKs), in monotherapeutic and combination strategies to target mutant KRAS. Poloppin engages its targets in biochemical and cellular assays, triggering mitotic arrest with defective chromosome congression. Poloppin kills cells expressing mutant KRAS, selectively enhancing death in mitosis. PLK1 or PLK4 depletion recapitulates these cellular effects, as does PBD overexpression, corroborating Poloppin's mechanism of action. An optimized analog with favorable pharmacokinetics, Poloppin-II, is effective against KRAS-expressing cancer xenografts. Poloppin resistance develops less readily than to an ATP-competitive PLK1 inhibitor; moreover, cross-sensitivity persists. Poloppin sensitizes mutant KRAS-expressing cells to clinical inhibitors of c-MET, opening opportunities for combination therapy. Our findings exemplify the utility of small molecules modulating the protein-protein interactions of PLKs to therapeutically target mutant KRAS-expressing cancers.
中文翻译：
调节有丝分裂 Polo 样激酶的蛋白质-蛋白质相互作用以靶向突变 KRAS
激活 KRAS 的突变是多种癌症的基础，但难以靶向治疗。在这里，我们开发了 Poloppin，一种通过有丝分裂 Polo 样激酶 (PLK) 的 Polo-box 结构域 (PBD) 实现蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂，采用单一治疗和联合策略来靶向突变 KRAS。 Poloppin 在生化和细胞分析中作用于其靶标，引发有丝分裂停滞和有缺陷的染色体大会。 Poloppin 杀死表达突变 KRAS 的细胞，选择性地增强有丝分裂中的死亡。 PLK1 或 PLK4 耗竭重现了这些细胞效应，PBD 过度表达也是如此，证实了 Poloppin 的作用机制。 Poloppin-II 是一种具有良好药代动力学的优化类似物，可有效对抗表达 KRAS 的癌症异种移植物。 Poloppin 抗性比 ATP 竞争性 PLK1 抑制剂更不易产生；此外，交叉敏感性依然存在。 Poloppin 使表达 KRAS 的突变细胞对 c-MET 的临床抑制剂敏感，为联合治疗提供了机会。我们的研究结果例证了调节 PLK 蛋白质-蛋白质相互作用的小分子在治疗靶向表达 KRAS 突变的癌症方面的效用。
更新日期：2017-08-10
中文翻译：
调节有丝分裂 Polo 样激酶的蛋白质-蛋白质相互作用以靶向突变 KRAS
激活 KRAS 的突变是多种癌症的基础，但难以靶向治疗。在这里，我们开发了 Poloppin，一种通过有丝分裂 Polo 样激酶 (PLK) 的 Polo-box 结构域 (PBD) 实现蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂，采用单一治疗和联合策略来靶向突变 KRAS。 Poloppin 在生化和细胞分析中作用于其靶标，引发有丝分裂停滞和有缺陷的染色体大会。 Poloppin 杀死表达突变 KRAS 的细胞，选择性地增强有丝分裂中的死亡。 PLK1 或 PLK4 耗竭重现了这些细胞效应，PBD 过度表达也是如此，证实了 Poloppin 的作用机制。 Poloppin-II 是一种具有良好药代动力学的优化类似物，可有效对抗表达 KRAS 的癌症异种移植物。 Poloppin 抗性比 ATP 竞争性 PLK1 抑制剂更不易产生；此外，交叉敏感性依然存在。 Poloppin 使表达 KRAS 的突变细胞对 c-MET 的临床抑制剂敏感，为联合治疗提供了机会。我们的研究结果例证了调节 PLK 蛋白质-蛋白质相互作用的小分子在治疗靶向表达 KRAS 突变的癌症方面的效用。
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