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Advancing Drug Discovery through Enhanced Free Energy Calculations
Accounts of Chemical Research ( IF 16.4 ) Pub Date : 2017-07-05 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.accounts.7b00083 Robert Abel 1 , Lingle Wang 1 , Edward D. Harder 1 , B. J. Berne 2 , Richard A. Friesner 2
Accounts of Chemical Research ( IF 16.4 ) Pub Date : 2017-07-05 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.accounts.7b00083 Robert Abel 1 , Lingle Wang 1 , Edward D. Harder 1 , B. J. Berne 2 , Richard A. Friesner 2
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A principal goal of drug discovery project is to design molecules that can tightly and selectively bind to the target protein receptor. Accurate prediction of protein–ligand binding free energies is therefore of central importance in computational chemistry and computer aided drug design. Multiple recent improvements in computing power, classical force field accuracy, enhanced sampling methods, and simulation setup have enabled accurate and reliable calculations of protein–ligands binding free energies, and position free energy calculations to play a guiding role in small molecule drug discovery. In this Account, we outline the relevant methodological advances, including the REST2 (Replica Exchange with Solute Temperting) enhanced sampling, the incorporation of REST2 sampling with convential FEP (Free Energy Perturbation) through FEP/REST, the OPLS3 force field, and the advanced simulation setup that constitute our FEP+ approach, followed by the presentation of extensive comparisons with experiment, demonstrating sufficient accuracy in potency prediction (better than 1 kcal/mol) to substantially impact lead optimization campaigns. The limitations of the current FEP+ implementation and best practices in drug discovery applications are also discussed followed by the future methodology development plans to address those limitations. We then report results from a recent drug discovery project, in which several thousand FEP+ calculations were successfully deployed to simultaneously optimize potency, selectivity, and solubility, illustrating the power of the approach to solve challenging drug design problems.
中文翻译：
通过增强的自由能计算促进药物发现
药物发现项目的主要目标是设计可以紧密并选择性结合靶蛋白受体的分子。因此，准确预测蛋白质与配体的结合自由能在计算化学和计算机辅助药物设计中至关重要。最近在计算能力，经典力场精度，增强的采样方法和模拟设置方面的多项改进使蛋白质-配体结合自由能的精确可靠计算以及位置自由能的计算在小分子药物发现中发挥了指导作用。在此帐户中，我们概述了相关的方法学进展，包括REST2（带有溶质调解的重复交易）增强型采样，通过FEP / REST将REST2采样与常规FEP（自由能扰动）相结合，OPLS3力场和构成我们FEP +方法的高级仿真设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对铅优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。以及构成我们FEP +方法的高级模拟设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（优于1 kcal / mol），从而对潜在客户的优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。以及构成我们FEP +方法的高级模拟设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（优于1 kcal / mol），从而对潜在客户的优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。在效能预测中表现出足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对潜在客户优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。在效能预测中表现出足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对潜在客户优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。
更新日期：2017-07-05
中文翻译：
通过增强的自由能计算促进药物发现
药物发现项目的主要目标是设计可以紧密并选择性结合靶蛋白受体的分子。因此，准确预测蛋白质与配体的结合自由能在计算化学和计算机辅助药物设计中至关重要。最近在计算能力，经典力场精度，增强的采样方法和模拟设置方面的多项改进使蛋白质-配体结合自由能的精确可靠计算以及位置自由能的计算在小分子药物发现中发挥了指导作用。在此帐户中，我们概述了相关的方法学进展，包括REST2（带有溶质调解的重复交易）增强型采样，通过FEP / REST将REST2采样与常规FEP（自由能扰动）相结合，OPLS3力场和构成我们FEP +方法的高级仿真设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对铅优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。以及构成我们FEP +方法的高级模拟设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（优于1 kcal / mol），从而对潜在客户的优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。以及构成我们FEP +方法的高级模拟设置，然后进行与实验的广泛比较，以证明效能预测具有足够的准确性（优于1 kcal / mol），从而对潜在客户的优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。在效能预测中表现出足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对潜在客户优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。在效能预测中表现出足够的准确性（低于1 kcal / mol），从而对潜在客户优化活动产生重大影响。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。还讨论了当前FEP +实施的局限性和药物发现应用中的最佳实践，然后讨论了解决这些局限性的未来方法学开发计划。然后，我们报告一个最近的药物开发项目的结果，该项目成功部署了数千个FEP +计算，以同时优化效价，选择性和溶解度，从而说明了该方法能够解决具有挑战性的药物设计问题。
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