Hsp90 is a molecular chaperone that protects proteins, including oncogenic signaling complexes, from proteolytic degradation. PU-H71 is a next-generation Hsp90 inhibitor that preferentially targets the functionally distinct pool of Hsp90 present in tumor cells. Tumors that are driven by the MYC oncoprotein may be particularly sensitive to PU-H71 due to the essential role of Hsp90 in the epichaperome, which maintains the malignant phenotype in the setting of MYC. Burkitt lymphoma (BL) is an aggressive B-cell lymphoma characterized by MYC dysregulation. In this study, we evaluated Hsp90 as a potential therapeutic target in BL. We found that primary BL tumors overexpress Hsp90 and that Hsp90 inhibition has antitumor activity in vitro and in vivo, including potent activity in a patient-derived xenograft model of BL. To evaluate the targets of PU-H71 in BL, we performed high-affinity capture followed by proteomic analysis using mass spectrometry. We found that Hsp90 inhibition targets multiple components of PI3K/AKT/mTOR signaling, highlighting the importance of this pathway in BL. Finally, we found that the anti-lymphoma activity of PU-H71 is synergistic with dual PI3K/mTOR inhibition in vitro and in vivo. Overall, this work provides support for Hsp90 as a therapeutic target in BL and suggests the potential for combination therapy with PU-H71 and inhibitors of PI3K/mTOR. Mol Cancer Ther; 16(9); 1779–90. ©2017 AACR.

中文翻译：

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抑制 Hsp90 可抑制 PI3K/AKT/mTOR 信号传导并在 Burkitt 淋巴瘤中具有抗肿瘤活性

Hsp90 是一种分子伴侣，可保护蛋白质（包括致癌信号复合物）免受蛋白水解降解。PU-H71 是下一代 Hsp90 抑制剂，优先靶向肿瘤细胞中存在的功能不同的 Hsp90 池。由 MYC 癌蛋白驱动的肿瘤可能对 PU-H71 尤其敏感，因为 Hsp90 在外附体中的重要作用，在 MYC 的情况下维持恶性表型。伯基特淋巴瘤 (BL) 是一种侵袭性 B 细胞淋巴瘤，其特征是 MYC 失调。在这项研究中，我们评估了 Hsp90 作为 BL 的潜在治疗靶点。我们发现原发性 BL 肿瘤过度表达 Hsp90，并且 Hsp90 抑制在体外和体内具有抗肿瘤活性，包括在患者来源的 BL 异种移植模型中的有效活性。为了评估 BL 中 PU-H71 的靶标，我们进行了高亲和力捕获，然后使用质谱法进行了蛋白质组学分析。我们发现 Hsp90 抑制靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号传导的多个成分，突出了该途径在 BL 中的重要性。最后，我们发现 PU-H71 的抗淋巴瘤活性与体外和体内双重 PI3K/mTOR 抑制具有协同作用。总的来说，这项工作为 Hsp90 作为 BL 的治疗靶点提供了支持，并表明了与 PU-H71 和 PI3K/mTOR 抑制剂联合治疗的潜力。摩尔癌症治疗; 16(9); 1779-90 年。©2017 AACR。我们发现 PU-H71 的抗淋巴瘤活性与体外和体内双重 PI3K/mTOR 抑制具有协同作用。总的来说，这项工作为 Hsp90 作为 BL 的治疗靶点提供了支持，并表明了与 PU-H71 和 PI3K/mTOR 抑制剂联合治疗的潜力。摩尔癌症治疗; 16(9); 1779-90 年。©2017 AACR。我们发现 PU-H71 的抗淋巴瘤活性与体外和体内双重 PI3K/mTOR 抑制具有协同作用。总的来说，这项工作为 Hsp90 作为 BL 的治疗靶点提供了支持，并表明了与 PU-H71 和 PI3K/mTOR 抑制剂联合治疗的潜力。摩尔癌症治疗; 16(9); 1779-90 年。©2017 AACR。