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Discovery of a B-Cell Lymphoma 6 Protein–Protein Interaction Inhibitor by a Biophysics-Driven Fragment-Based Approach
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-05-04 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00313 Yusuke Kamada 1 , Nozomu Sakai 1 , Satoshi Sogabe 1 , Koh Ida 1 , Hideyuki Oki 1 , Kotaro Sakamoto 1 , Weston Lane 2 , Gyorgy Snell 2 , Motoo Iida 1 , Yasuhiro Imaeda 1 , Junichi Sakamoto 1 , Junji Matsui 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2017-05-04 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00313 Yusuke Kamada 1 , Nozomu Sakai 1 , Satoshi Sogabe 1 , Koh Ida 1 , Hideyuki Oki 1 , Kotaro Sakamoto 1 , Weston Lane 2 , Gyorgy Snell 2 , Motoo Iida 1 , Yasuhiro Imaeda 1 , Junichi Sakamoto 1 , Junji Matsui 1
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B-cell lymphoma 6 (BCL6) is a transcriptional factor that expresses in lymphocytes and regulates the differentiation and proliferation of lymphocytes. Therefore, BCL6 is a therapeutic target for autoimmune diseases and cancer treatment. This report presents the discovery of BCL6–corepressor interaction inhibitors by using a biophysics-driven fragment-based approach. Using the surface plasmon resonance (SPR)-based fragment screening, we successfully identified fragment 1 (SPR KD = 1200 μM, ligand efficiency (LE) = 0.28), a competitive binder to the natural ligand BCoR peptide. Moreover, we elaborated 1 into the more potent compound 7 (SPR KD = 0.078 μM, LE = 0.37, cell-free protein–protein interaction (PPI) IC50 = 0.48 μM (ELISA), cellular PPI IC50 = 8.6 μM (M2H)) by a structure-based design and structural integration with a second high-throughput screening hit.
中文翻译：
通过生物物理学驱动的基于片段的方法发现B细胞淋巴瘤6蛋白-蛋白质相互作用抑制剂
B细胞淋巴瘤6（BCL6）是在淋巴细胞中表达并调节淋巴细胞分化和增殖的转录因子。因此，BCL6是自身免疫性疾病和癌症治疗的治疗靶标。本报告介绍了通过使用生物物理学驱动的基于片段的方法发现的BCL6-corepressor相互作用抑制剂。使用基于表面等离振子共振（SPR）的片段筛选，我们成功地鉴定了片段1（SPR K D = 1200μM，配体效率（LE）= 0.28），它是天然配体BCoR肽的竞争性结合剂。此外，我们将1精制为更有效的化合物7（SPR K D= 0.078μM，LE = 0.37，无细胞蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）IC 50 = 0.48μM（ELISA），细胞PPI IC 50 = 8.6μM（M2H））高通量筛选命中。
更新日期：2017-05-12
中文翻译：
通过生物物理学驱动的基于片段的方法发现B细胞淋巴瘤6蛋白-蛋白质相互作用抑制剂
B细胞淋巴瘤6（BCL6）是在淋巴细胞中表达并调节淋巴细胞分化和增殖的转录因子。因此，BCL6是自身免疫性疾病和癌症治疗的治疗靶标。本报告介绍了通过使用生物物理学驱动的基于片段的方法发现的BCL6-corepressor相互作用抑制剂。使用基于表面等离振子共振（SPR）的片段筛选，我们成功地鉴定了片段1（SPR K D = 1200μM，配体效率（LE）= 0.28），它是天然配体BCoR肽的竞争性结合剂。此外，我们将1精制为更有效的化合物7（SPR K D= 0.078μM，LE = 0.37，无细胞蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）IC 50 = 0.48μM（ELISA），细胞PPI IC 50 = 8.6μM（M2H））高通量筛选命中。
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