你的饱食感怎么调控？李永国博士等发现调控摄食的新通路，揭示褐色脂肪组织产热的新生理功能

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图片引自：https://betterbodychemistry.com/brown-adipose-tissue/

大多数哺乳动物（包括人类）具有两种形态和功能截然不同的脂肪—白色脂肪和褐色脂肪（又译为棕色脂肪）。白色脂肪的功能是储存多余的能量以备不时之需，褐色脂肪的功能是燃烧脂肪以及糖分等，产生热量来维持恒定的体温。鉴于褐色脂肪这种可以燃烧脂肪和糖分的特征，科学家们长期以来都在寻找一种能够调节褐色脂肪功能的途径，以期用于对抗肥胖以及糖尿病等代谢疾病【3】。

图1 褐色脂肪在小鼠和人中的分布，以及形态【1，2】

激活动物体内褐色脂肪的方法一般是暴露在低温环境中。当环境温度降低时，分布在皮肤表面的“温觉感受器”被激活，将信号传递给大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑“感觉”到了寒冷。之后，这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，交感神经系统分泌神经递质去甲肾上腺素，从而激活褐色脂肪的产热功能。有了这种产热方式，就不需要肌肉颤抖而产热，因此褐色脂肪的这种产热形式被称为非颤抖性产热（non-shivering thermogenesis, NST）【4】。

除了低温，科学家早在上世纪80年代就注意到饮食也可以激活褐色脂肪，如长期食用高脂食物。这种产热也被称为食物诱导产热（diet-induced thermogenesis，DIT）【5】。DIT的产热机理和生物学功能尚不完全清楚。一种普遍的认识是高脂食物以某种形式（例如激素）通过大脑中枢，激活了交感神经系统，从而激活褐色脂肪产热。有科学家认为这种产热的生理学功能是机体对抗食物诱导肥胖的一种生理响应。有了这种机制，动物可以在维持体重的同时，进食更多的食物从而获取足量的必需营养物质（如蛋白质等），但这种解释一直有争议【6】。

除了长期食用高脂食物，科学家发现进食也可以迅速地激活动物体内的褐色脂肪的产热功能（Meal-associated brown fat thermogenesis）【7】。动物在进食过程中，对食物中的营养元素进行消化、吸收以及代谢转化，均需要额外消耗能量，这种因为消化食物等过程而引起的额外能量消耗称为食物热效应，又叫食物的特殊动力作用（Specific Dynamic Action，SDA）【8】。如果说‘处理’ 食物的能量耗费（SDA）是难以避免的，那么这种由于进食而诱导的褐色脂肪产热的生理意义是什么呢？这种产热形式与食物诱导性产热（diet-induced thermogenesis，DIT）是一样的吗？功能和机理是否相同？

11月15日，德国慕尼黑工业大学的Martin Klingenspor课题组（李永国博士与Katharina Schnabl为本文共同第一作者）在Cell杂志在线发表了题为Secretin-Activated Brown Fat Mediates Prandial Thermogenesis to Induce Satiation

的研究论文，回答了上述科学问题，发现了促胰液素激活的褐色脂肪组织产热通过介导进食产热来调控进食饱食感。研究发现：进食时，食物会诱导肠道激素-促胰液素（Secretin）的分泌。促胰液素能直接激活褐色脂肪组织（BAT）产热。大脑感受到BAT的产热信号，进而发出指令停止进食。此研究不仅赋予了肠道激素-促胰液素激活BAT的新功能（注：促胰液素早在1902年就被发现，是历史上首个被发现的激素。它的主要功能是刺激胰腺分泌碳酸氢盐来中和进入十二指肠的酸性食糜），重要的是揭示了肠道-褐色脂肪组织-脑轴调控摄食的新通路，这个发现拓展了褐色脂肪组织产热的新生理功能，即调控饱食感（Satiation）。

在这项研究中，作者基于“食物中的营养物质，包括蛋白质、脂肪和糖类，均具有诱导产热的能力，但现在发现只有糖类能激活交感神经系统”的基础，提出了存在不依赖于交感神经系统激活以调控BAT产热的调控因子的研究假说。

食物进入消化道后，会刺激肠道分泌众多的肠道激素来动员其他器官协助消化、吸收以及肠道蠕动等生理活动。那么这些肠道激素是否能够直接激活褐色脂肪组织产热呢？于是，作者利用褐色脂肪组织转录组学的信息，系统地寻找了所有肠道激素受体的表达，发现了肠道激素-促胰液素的受体在褐色脂肪组织中有高表达。作者采用了多种技术手段在细胞水平上和整体水平上确证了促胰液素可激活褐色脂肪组织的产热功能。发现促胰液素通过结合其在褐色脂肪组织中高表达的受体，激活细胞内的环腺苷酸-蛋白激酶A（cAMP-PKA）信号通路, 诱导脂肪分解，释放的脂肪酸激活了产热蛋白-解偶联蛋白1（UCP1）进行产热。

特别让人兴奋的是，他们发现促胰液素同样可激活人体内褐色脂肪组织的产热功能。他们对这种产热机制的生理功能进行了研究，通过比较产热蛋白UCP1敲除小鼠和正常对照小鼠在外源注射促胰液素后的反应差异，发现伴随着褐色脂肪组织产热的激活，小鼠的摄食量降低，饱食感增强。这些生理反应并不依赖于交感神经系统的激活，因为用交感神经递质去甲肾上腺素的竞争性抑制剂普萘洛尔（Propranolol）处理并不能阻止这些生理反应。与此相反，采用阻断促胰液素的抗体处理则可抑制食物诱导的褐色脂肪组织的产热，并显著提高摄食量。因此，进食时，食物诱导的、促胰液素激活的褐色脂肪组织产热的生理功能主要是增加饱食感，抑制进食，并不是为了进食更多的食物来获取足量的必需营养物质。

动物和人类摄食的控制中心在大脑深处的下丘脑。褐色脂肪组织的这种抑制摄食的功能需要通过大脑来调控进食。在理论上，褐色脂肪组织可通过三种方式向大脑传递信号：1.热传递；2. 传入神经元（afferent neuron）；3. 褐色脂肪组织的分泌因子（Batokines）。研究发现，在注射促胰液素处理的小鼠下丘脑中，厌食类神经肽POMC（proopiomelanocortin）基因表达显著升高，增食类神经肽AgRP（agouti-related protein）的表达显著降低， 这与动物的摄食表现相一致。有意思的是，下丘脑中的温度感受器TRPV1（Transient receptor potential vanilloid receptor 1）的表达显著升高。已有研究表明，温度感受器TRPV1表达于POMC神经元中，TRPV1可感受局部温度（比如运动导致的体温升高，从而引起大脑深处的下丘脑温度升高），激活POMC神经元，抑制摄食【9】。因此，这些实验结果表明，褐色脂肪组织很可能利用“热”作为信号来向大脑中枢传递信号（如图2）。

图2 本研究主要发现示意图

既然促胰液素激活的褐色脂肪组织既可以增加能量消耗又可以抑制摄食，那么促胰液素能否改善高脂饮食诱导肥胖（Diet-induced obesity，DIO）小鼠的代谢呢？研究发现，对DIO小鼠通过微渗透泵施加外源促胰液素，虽然能短暂地显著提高每日能量消耗，但不足以降低每日总的食物摄入量，也不能降低体重。这与另外一种抑制饱食感的肠道激素胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）的结果相一致。显然，虽然每次摄食的量小了（饱食感Satiation增强），自由取食的动物却增加了进食次数（饱腹感satiety变弱）来补偿这种变化。而同时增强饱食感(Satiation)和饱腹感（satiety）的肠道激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）则能显著降低每日摄食量和体重。因此，要想利用促胰液素来减肥，还需控制进餐数量。这些发现为进一步提高基于靶向肠道激素改善代谢综合征的疗效提供了新思路。

饱食感（Satiation）和饱腹感（satiety）的区别见下图:

1. 赋予了肠道激素-促胰液素以不通过交感神经支配而激活褐色脂肪组织产热的新功能；

2. 鉴定了进食时激活褐色脂肪组织产热的诱导因子，确定了其生理功能；

3. 发现了调控摄食的新通路：肠道-褐色脂肪组织-脑轴；

4. 拓展了褐色脂肪产热的生理功能-调控饱食感（Satiation）。

据悉，Klingenspor教授课题组现在正在进行更深入的研究，希望能够更好的利用外周组织-褐色脂肪组织（而不是大脑）调控摄食的新功能，靶向这种机制，从而既有效“燃烧脂肪”又可降低食欲，最终能够为肥胖和糖尿病患者提供新的治疗和控制途径。

1. Hankir, M.K. and M. Klingenspor, Brown adipocyte glucose metabolism: a heated subject.EMBO Rep, 2018. 19(9).

2. Klingenspor, M. and T. Fromme, Brown Adipose Tissue, in Adipose Tissue Biology, M.E. Symonds, Editor. 2012, Springer New York: New York, NY. p. 39-69.

3. Rosen, E.D. and B.M. Spiegelman, What we talk about when we talk about fat.Cell,2014. 156(1-2): p. 20-44.

4. Cannon, B. and J. Nedergaard, Brown adipose tissue: function and physiological significance.Physiol Rev., 2004. 84(1): p. 277-359.

5. Rothwell, N.J. and M.J. Stock, A role for brown adipose tissue in diet-induced thermogenesis.Nature, 1979. 281(5726): p. 31-5.

6. Kozak, L.P., Brown fat and the myth of diet-induced thermogenesis.Cell Metab, 2010. 11(4): p. 263-7.

7. U Din, M., et al., Postprandial Oxidative Metabolism of Human Brown Fat Indicates Thermogenesis.Cell Metab, 2018.

8. Secor, S.M., Specific dynamic action: a review of the postprandial metabolic response.Journal of Comparative Physiology B, 2009. 179(1): p. 1-56.

9. Jeong, J.H., et al., Activation of temperature-sensitive TRPV1-like receptors in ARC POMC neurons reduces food intake.PLoS Biol, 2018. 16(4): p. e2004399.