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JMC | 创新CBLB抑制剂助力肿瘤免疫治疗新突破——基于结构引导的药物发现与体内外验证

英文原题：Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB Inhibitors作者：Fanye Meng, Zhongying Cao, Jinxin Liu, Yazhou Wang, Zhilin Ning, Jiaojiao Yu, Yaya Fan, Shan Chen, Man Zhang, Frank W. Pun, Alex Aliper, Feng Ren, Xin Cai*, Xiao Ding*, Alex Zhavoronkov*近年来，肿瘤免疫治疗成为生命科学领域的研究热点，与此相关的新型靶点不断涌现。CBLB（Casitas B-lineage lymphoma-b）作为一类关键的E3泛素连接酶，因其在调控T细胞激活及免疫耐受中的重要作用，逐渐成为免疫肿瘤学领域关注的抗肿瘤药物新靶点。CBLB能够通过参与T细胞受体（TCR）等关键信号通路，抑制T细胞与NK细胞等免疫细胞的激活，因此通过抑制CBLB可提升机体的抗肿瘤免疫反应，有望与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂协同，开辟肿瘤治疗新路径。作者团队在本研究中，基于结构引导的药物设计理念，以已进入临床的CBLB抑制剂NX-1607为基础，运用AI辅助的分子设计和结构优化，高效地获得了具有中等效力的苗头化合物1，该化合物展现出远优于原始化合物的代谢稳定性。通过解析CBLB与化合物1的共晶结构，作者精准地开展了分子片段结构-活性关系（SAR）研究，逐个解决遇到的问题，迅速锁定并优化出具有改良的口服生物利用度的新型CBLB抑制剂化合物10。与原始化合物相比，化合物10不仅体外活性强劲，而且在小鼠、大鼠及狗体内均展现出更优的代谢稳定性和药代动力学性质。更为重要的是，化合物10在小鼠CT26结肠癌模型中展示了非常优越的抗肿瘤作用，与抗PD-1联合用药能够显著抑制肿瘤生长，具有明显的协同效应。中剂量组2/6的小鼠实现肿瘤完全缓解，高剂量组所有小鼠全部实现肿瘤完全缓解。此外，高剂量组动物停药后无肿瘤复发，且对同源肿瘤再刺激产生持久免疫记忆。终末PK分析显示化合物10在不同剂量组中体内及肿瘤组织的药物暴露均随剂量递增，且其在肿瘤组织中的浓度显著高于血浆，提示其具有良好的肿瘤靶向分布性能。结合血浆蛋白结合率对游离药物浓度分析，显示高剂量组体内游离药物浓度显著超过细胞功能实验的EC50，支持其在体内高效激活免疫系统、发挥抗肿瘤作用；而低剂量组的游离药物浓度未达到该阈值，提示剂量与疗效呈正相关。终末药效学分析表明，下游信号基因表达呈剂量依赖性增强，机制端佐证了其促进抗肿瘤免疫的分子效应。为进一步明确化合物10对肿瘤微环境免疫激活的影响，作者团队还开展了一项独立的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）分析实验。结果显示，化合物10处理可显著促进NK细胞和T细胞在肿瘤组织中的浸润，进一步证实其有效激活体内抗肿瘤免疫应答。小结本工作系统展示了基于结构和AI引导的创新CBLB抑制剂的发现与优化流程，并通过体内终末PK/PD分析阐明了其药效与体内暴露的密切关系，为肿瘤免疫治疗新药物的研发提供了有力工具和理论依据。进一步的毒理与临床评价将助力该类药物造福更多肿瘤患者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery and Biological Evaluation of Novel, Potent, and Orally Available CBLB InhibitorsFanye Meng, Zhongying Cao, Jinxin Liu, Yazhou Wang, Zhilin Ning, Jiaojiao Yu, Yaya Fan, Shan Chen, Man Zhang, Frank W. Pun, Alex Aliper, Feng Ren, Xin Cai*, Xiao Ding*, Alex Zhavoronkov*J. Med. Chem. 2025, 68, 22, 24502–24518https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02541 Published November 12, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-12-01

临港实验室/科络思生物/同济大学JMC | 化学蛋白质组学助力靶向GSTO1共价抑制剂发现

英文原题：Discovery of Potent, Allosteric GSTO1 Covalent Inhibitors with a New Binding Mode通讯作者：陆文超（临港实验室），陈南（科络思生物），杨静（同济大学）作者：Yanli Sun, Fengying Zhang, Lixin Zhou, Yixuan Feng, Shuke Yang, Qiuxian Lu, Xin Yuan, Wenqing Hou, Biwei Liu, Zhixiang Guo, Lu Chen, Bo Peng, Xianzhen Yin, Yiwen Zhang, Jing Yang*, Nan Chen*, Wenchao Lu*通过化学蛋白质组学开展基于细胞的共价片段筛选（covalent fragment screening），是快速发现靶标蛋白选择性苗头化合物的重要策略。近日，临港实验室陆文超团队、科络思生物研发团队和同济大学杨静团队在 Journal of Medicinal Chemistry 发表最新研究成果。研究团队利用 Parallel Reaction Monitoring（PRM）靶向质谱技术，从共价片段文库中成功发现了一个靶向炎症相关蛋白GSTO1（Glutathione S-transferase Omega 1）的苗头化合物，并进一步优化得到高选择性、代谢稳定且作用机制独特的共价抑制剂A13。该研究揭示了GSTO1在炎症调控中的关键作用，展示了化学蛋白质组学在共价药物设计与先导化合物发现中的强大潜力。谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）家族是细胞维持氧化还原平衡的重要“守护者”。其中，GSTO1 作为非典型亚型，近年来被发现不仅参与细胞氧化还原反应，还在信号转导与炎症调控中发挥重要作用。最新研究显示，在炎症氧化环境中GSTO1可通过去谷胱甘肽化NEK7的Cys253位点，从而激活NLRP3炎性小体并驱动促炎反应。这一机制揭示了GSTO1在炎症通路中的关键“开关”功能，也为抗炎药物研发提供了新的靶点。此前报道的GSTO1抑制剂C1-27虽能部分缓解炎症反应，但其氯乙酰胺共价弹头反应性过强、代谢稳定性较差，限制了进一步开发。因此，探索更高成药性、更温和的共价化学骨架成为研究重点。研究团队基于自主建立的共价片段化学蛋白质组学平台，在包含多种电亲性片段（如丙烯酰胺、α-氯乙酰胺等）的内部文库中，成功筛选出一种含丙烯酰胺弹头的化合物A1（图1）。进一步研究表明，A1可在GSTO1的Cys32残基上形成共价键。与传统 DSF 实验中小分子结合通常提高蛋白热稳定性不同，A1 显著降低蛋白热稳定性，提示其结合可能诱导蛋白构象变化，具有变构结合特征。图1. 通过共价片段化学蛋白质组学筛选，化合物A1被鉴定为可特异性靶向GSTO1的催化残基Cys32的新型共价结合分子。基于A1结构，团队进行了系统的构效关系（SAR）优化，合成并测试了20余种衍生物。其中，A13 表现出最优的共价结合效率（kinact/KI= 226 M-1·s-1），并在人肝微粒体中展现出良好的代谢稳定性。 高分辨率晶体结构（PDB:9LHF）揭示，A13进一步占据了一个此前未报道的疏水变构口袋，由Trp222、Arg183 和Met187 形成。其4-三氟甲基苯环插入口袋后诱导Met187侧链位移，导致GSTO1构象重塑（图2）。这一独特的结合模式为后续抑制剂优化提供了明确的结构依据。图2. 高分辨率晶体结构显示，A13占据GSTO1中的疏水变构口袋，与Cys32形成共价键，导致蛋白构象重塑。研究团队进一步通过细胞水平验证与机制探究，证实了A13的作用靶点及功能特征。在HEK293T细胞中，CETSA热稳定性实验与CMFDA荧光探针标记实验均表明，A13能够在细胞内稳定结合并占据GSTO1的活性位点。与此同时，团队合成了A13衍生物的炔基探针，通过Click–Pulldown结合质谱鉴定手段，验证了A13在全蛋白质组水平上的共价结合选择性，为其分子靶点确认提供了有力证据。在功能层面，A13对炎症信号通路展现出显著调控作用：在巨噬细胞模型中，A13处理可明显抑制LPS/Nigericin诱导的IL-1β和IL-18分泌，半抑制浓度（IC50）分别为1.9 μM和1.0 μM，显示出优异的抗炎活性（图3）。图3. 化合物A13显著降低NLRP3炎性小体活化下的IL-1β和IL-18水平，提示其对炎症通路具有有效抑制作用。小结本研究通过结合 PRM 质谱筛选、结构解析与化学优化，建立了从苗头化合物发现到作用机制阐明的系统研究路径。A13不仅是探索GSTO1 生理与病理功能的理想化学探针，也为炎症性疾病与肿瘤治疗中靶向GSTO1的共价药物开发提供了新的方向。相关研究成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，临港实验室/上海科技大学博士研究生孙彦丽、科络思生物有限公司张丰盈研究员和临港实验室/同济大学博士后周立昕为文章共同第一作者，临港实验室青年研究员陆文超、科络思生物创始人兼CEO陈南研究员和同济大学杨静教授为论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discovery of Potent, Allosteric GSTO1 Covalent Inhibitors with a New Binding ModeYanli Sun, Fengying Zhang, Lixin Zhou, Yixuan Feng, Shuke Yang, Qiuxian Lu, Xin Yuan, Wenqing Hou, Biwei Liu, Zhixiang Guo, Lu Chen, Bo Peng, Xianzhen Yin, Yiwen Zhang, Jing Yang*, Nan Chen*, Wenchao Lu*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01724 Published November 13, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-11-26

ACS Cent. Sci. | 大环主体：开启生物医药新篇章

英文原题：The Rise and Promise of Macrocyclic Hosts in Biomedicine通讯作者：Dong-Sheng Guo (郭东升)作者：Yu-Chen Pan (潘雨辰)，Jia-Xuan Li (李佳璇)背景介绍诺贝尔化学奖得主Linus Carl Pauling曾经说过，生命的奥秘在于分子识别。而大环主体作为超分子化学家们在自然体系旁建立的另一套人工识别工具，有效促进了生物医用材料的多样化、精准化和个性化发展。大环主体，顾名思义，是一类具有环状空腔结构的分子，其骨架围成的空腔能够像“容器”一样容纳其他分子（分子识别），而这一特性使其在生物医药领域展现出独特价值。通过识别生物活性物质，大环主体能够实现对生命过程的监测、干预乃至模拟。此外，其环状骨架自身也展现出跨屏障、抗炎、抗菌等多种生物功能，并且活性远超构成大环主体的重复单元。这种独特的“大环效应”使其为高效、安全生物医用材料的开发提供了一个新的途径。文章亮点1大环主体的“半选择性”识别特性（可以与多个客体有相互作用且作用强度不同）在广谱药物递送和多标志物同步检测等方面具有独特优势。2大环主体骨架展现出的某些生物功能虽然来源于其单体结构，但活性却可以远超单体。这种“大环效应”有助于安全、高效生物医用材料的构筑。3实验、计算模拟和人工智能的深度融合将助力大环主体在生物医药领域的广泛应用和落地转化。图文解读本文以大环主体发挥功能的方式（识别、骨架、识别&骨架）为脉络，以其在疾病诊断和治疗上的应用为案例，阐述了大环主体对生物医药领域的独特价值，同时也探讨了未来面临的机遇和挑战。首先，大环主体能够通过识别生物活性物质来发挥生物医药功能。例如，通过识别疾病标志物实现对疾病的诊断；通过识别药物实现对其递送；通过识别致病分子实现对疾病的干预。值得一提的是，大环主体“半选择性”的识别特性，高度适配阵列传感，可以像嗅觉系统一样，同时捕获多种气体分子（疾病标志物），并做出综合判断。这对于缺乏特异性标志物疾病的诊断具有重要意义。此外，大环主体具有明确的空腔载药位点和可量化的结合常数，药物负载过程受热力学控制，能够实现对药物的精确负载。进而，纳米化的大环载体具有多个载药位点，能够同时精确负载多种药物分子，负载比例可预测、可调节、可重现。为联合治疗药物配伍配比筛选的巨大需求提供了有效工具。第二，大环主体骨架固有生物医药功能。例如，尺寸和对称度匹配的情况下，大环主体可以被蛋白的功能位点包裹，从而抑制蛋白功能；两亲大环主体可以与生物膜作用并破坏生物膜，从而具有抗菌、抗癌等活性；多酚羟基的富电子大环主体具有强还原性，能够清除活性氧。尽管一些生物功能，例如抗菌、抗氧化，是单体同样具有的，但研究发现大环主体的活性远超于其组成单体（等单体浓度的情况下），这可能是由局部浓度高、预组织构象等导致的。这一独特的“大环效应”为高效、安全生物医用材料的开发提供了一个新的途径。第三，通过融合大环主体的识别功能和骨架活性，可以便捷开发多功能生物医用材料。例如，在大环主体空腔和骨架分别负载给体和受体，可构筑荧光共振能量转移成像平台，实现高靶向性、低噪音成像；利用空腔负载药物，并结合骨架的跨屏障功能，可实现对药物的跨屏障高效递送；通过空腔负载药物，并发挥骨架治疗活性，可实现对疾病的多靶点协同干预。当然，大环主体在生物医药领域的发展是机遇与挑战并存的。从识别的角度，生物活性物质种类繁杂、结构多样，如何定制化发展大环主体，是该领域面临的重要挑战。近年来，人工智能的迅猛发展为解决这一挑战提供了契机。骨架固有的活性赋予大环主体独特的优势，但“大环效应”的机制仍不明晰，极大限制了其功能的开发和利用。针对这一挑战，需要多学科、跨领域的深度协作。此外，大环主体的生物安全性仍需系统考察，以推动其从前沿研究工具到临床应用材料的转化。总结与展望大环主体具有独特的骨架结构、预组织的识别位点、广阔的化学设计空间和模块化的构筑方法，已然成为生物医药领域冉冉升起的新星材料基元。未来，其发展具有巨大的机遇同时也面临严酷的挑战。期待材料学、生命科学、人工智能、超分子化学等多学科的深度融合能够激发大环主体更大的潜力，拓宽其在生物医药领域的应用空间，同时推动其转化落地。通讯作者信息郭东升 教授郭东升，南开大学化学学院教授、博导。主要从事生物医用超分子材料研究工作，已在Nat. Chem.、Nat. Synth.等刊物上发表论文240余篇，他引9800余次。担任《中国化学快报》编委、《Supramolecular Materials》编委、《Responsive Materials》青年编委、中国抗癌协会医工整合专业委员会常务委员、天津市脑血管疾病与神经变性病重点实验室学术委员会委员等。课题组主页：www.calixer.cn 邮箱：dshguo@nankai.edu.cn扫描二维码免费下载全文，或点此查看原文ACS Cent. Sci. 2025, ASAPhttps://doi.org/10.1021/acscentsci.5c00891 Published October 1, 2025© 2025 The Authors. Published by American Chemical SocietyEditor-in-ChiefCarolyn R. BertozziStanford UniversityDeputy EditorKirk S. SchanzeUniversity of Texas at San Antonio College of SciencesACS Central Science 出版有关化学及其相关领域最引人注目的研究成果，其中化学方法起到关键作用。同时， ACS Central Science是美国化学会出版的第一本完全开放获取期刊，旨在探讨化学基础领域的重要进展，以及应用和跨学科研究，重点介绍化学在其他众多科学学科中的重要作用。2-Year Impact FactorCiteScoreTime to First Peer Review Decision10.419.336
来源： ACS Central Science 2025-10-28

湖南师范大学王颖课题组JCIM | 计算驱动的肿瘤免疫治疗靶点Apo-IDO1抑制剂的发现与优化

英文原题：Identification of a Novel Core Structure of Apo-Ido1 Inhibitors Through Virtual Screening and Preliminary Hit Optimization通讯作者：王颖、刘中华（湖南师范大学）作者：Yekui Yin（尹业奎）, Meiqi He, Jianda Yue, Yaqi Li, Jiuxi Peng, Xiao Luo, Zhenyu Wang, Xiao He, Songping Liang, Zhonghua Liu*（刘中华）, Ying Wang*（王颖）吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是肿瘤免疫疗法领域的关键靶点。作为一个含血红素的代谢酶，IDO1在肿瘤微环境中通过耗尽色氨酸杀死免疫细胞（如T细胞），同时其代谢产物会进一步抑制免疫反应，从而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。传统的IDO1抑制剂在临床试验中疗效有限阻碍了其进一步发展。近年来，靶向无血红素状态IDO1（Apo-IDO1）的抑制剂通过占据血红素的结合位点，抑制IDO1的活性。这种方式不仅选择性更高，而且能实现更持久的抑制效果。针对这一目标，湖南师范大学王颖团队开发了一套高效的计算驱动药物发现流程，成功筛选并优化出全新核心骨架的Apo-IDO1抑制剂，为抗肿瘤药物研发提供了新的方向。该团队设计了一套系统化的计算筛选和优化流程（图1），该流程结合了分子对接，模拟和高性能计算，对Apo-IDO1抑制剂进行了筛选和优化，无需依赖大量实验数据和专家经验即可高效发现新型抑制剂。流程主要分为两个阶段，第一阶段是虚拟筛选和初步验证，第二阶段是结构优化和实验验证。图1. 计算筛选与优化流程阶段一：虚拟筛选与初步验证该团队首先利用分子对接，从数百万个分子中筛选出与Apo-IDO1结合潜力高的化合物。然而，分子对接给出的结合姿势是否稳定可靠，是决定后续研究成败的关键。为了解决这一难题，该团队引入了结合姿势元动力学（BPMD）模拟。该方法通过增强采样技术，能够快速检验对接构象的稳定性，并给出预测打分，极大地提升了筛选的准确性。通过这一流程，一个名为 MQ-1 的苗头化合物脱颖而出，其抑制活性达到了微摩尔级别（IC50 =  1.29 μM）（图2）。图2. 虚拟筛选流程与结果。阶段二：结构优化和实验验证为了对MQ-1进行结构优化，研究团队构建了自由能形貌，并结合随机加速分子动力学（RAMD）和自组织映射（SOM）等技术，系统解析了MQ-1与Apo-IDO1的解离路径和关键相互作用位点。在计算模拟的精准指导下，该团队选择了一系列MQ-1的衍生物。其中 MQ-1n 的抑制活性（IC50 =  0.29 μM）相比于初始化合物提升了近4倍（图3）。图3. MQ-1及其类似物的构效关系与能量分析。综上，该研究不仅发现了一种全新核心骨架的Apo-IDO1抑制剂，为后续抗肿瘤药物研发提供了一个良好的起点，还建立了一套计算筛选工作流。该流程整合分子对接、模拟和多维分析技术，显著提高了药物发现的效率和准确性。该研究工作近期发表在J. Chem. Info. Model.上，文章通讯作者为湖南师范大学生命科学学院王颖和刘中华，第一作者为深圳理工大学与中山大学联合培养博士研究生（原湖南师范大学硕士研究生）尹业奎。该项工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅和湖南省芙蓉实验室经费支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Identification of a Novel Core Structure of Apo-Ido1 Inhibitors Through Virtual Screening and Preliminary Hit OptimizationYekui Yin, Meiqi He, Jianda Yue, Yaqi Li, Jiuxi Peng, Xiao Luo, Zhenyu Wang, Xiao He, Songping Liang, Zhonghua Liu*, Ying Wang*J. Chem. Inf. Model. 2025, 65, 18, 9723–9737https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c01041 Published September 5, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Chemical Information and Modeling 2025-10-27

聊城大学JMC | COFs负载环丙贝特铂(IV)纳米药物，高效抑制肿瘤增殖与转移

英文原题：Development of Ciprofibrate Platinum(IV) Nanodrugs as Antimetastatic Agents with COFs as Carriers通讯作者：王庆鹏、吉时蕾（聊城大学）作者：Shuaiqi Feng（冯帅旗）, Yan Chen, Zhifang Liu, Shilei Ji*（吉时蕾）, and Qingpeng Wang*（王庆鹏）肿瘤转移是癌症相关死亡的主要原因，约 90% 的癌症患者死于转移。传统铂类（如顺铂）药物虽为癌症治疗基石，但抗转移效果有限，且易引发耐药性与毒副作用。此外，肿瘤细胞中胆固醇异常积累会通过激活 PI3K/AKT/mTOR 通路、促进上皮-间质转化（EMT）等途径，加速肿瘤增殖与转移，成为制约抗癌药物疗效的关键瓶颈。近日，聊城大学王庆鹏团队在Journal of Medicinal Chemistry发表研究成果，设计合成了一系列具有胆固醇抑制活性的环丙贝特（CF）铂(IV) 化合物，并以共价有机框架（COFs）为载体，构建了转铁蛋白（Tf）修饰的纳米药物 Tf-PEG-COFs@Pt(IV)。该纳米药物在体内外均展现出强效的抗增殖与抗转移活性，为铂类药物的开发提供了新策略（图1）。图1. 环丙贝特铂(IV)化合物1-4及COFs 负载纳米药物Tf-PEG-COFs@Pt(IV)的制备途径研究团队首先通过氧化顺铂（CDDP）、奥沙利铂（OXP）得到轴向双羟基铂(IV) 前体，再与 CF 进行缩合反应，制备出单/双 CF 配体的铂(IV) 化合物 1-4。MTT 实验表明，顺铂衍生的单 CF 化合物 2 活性最优，对 A549、4T1 等肿瘤细胞的 IC50均低于 1.44 μM，优于传统铂(II) 药物。为进一步提升疗效、降低毒性，该团队选择 COFs（BatBt）作为载体——其多孔结构可高效负载药物，且腙键在酸性肿瘤微环境（TME）中可降解，实现药物精准释放。通过依次修饰 PEG（改善水溶性）与 Tf（增强肿瘤靶向），最终得到纳米药物 Tf-PEG-COFs@Pt(IV)，其粒径约 120 nm，分散性良好，在4 ℃下储存 7 天仍保持稳定。体内外实验证实，Tf-PEG-COFs@Pt(IV) 的抗肿瘤性能显著优于游离药物与传统铂(II) 类药物。（1）抗增殖活性：通过体外活性筛选发现对顺铂耐药细胞 A549R 的 IC50低至 0.05 μM，耐药因子（RF）仅 0.42，远低于顺铂的 6.15；对正常肝细胞 LO2 的选择性指数（SI）达 5.33，毒性显著降低。（2）抗转移效果：Transwell 实验显示其可显著抑制 4T1 细胞迁移；在小鼠肺转移模型中，能将肺结节数量降至空白组的 15%，优于 PEG-COFs@Pt(IV)（22.3%）与顺铂（53.5%）（图2）。（3）体内疗效：在 4T1 荷瘤小鼠中，Tf-PEG-COFs@Pt(IV) 的肿瘤生长抑制率（TGI）达 77.3%，且未导致小鼠体重明显下降，生存周期较顺铂组显著延长。图2. 体内抗肿瘤转移活性机制研究表明，该纳米药物通过多途径发挥作用（图3）：铂(IV) 在还原性 TME 中被还原为铂(II)，引发 DNA 损伤，上调 γ-H2AX 与 p53 表达；激活 Bcl-2/Bax/caspase-3 通路，诱导线粒体介导的细胞凋亡；CF 配体通过激活 PPAR-α，调控 LDLR/ACAT1/ABCA1 信号，抑制肿瘤细胞胆固醇积累；抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路与缺氧 TME（下调 HIF-1α/VEGFA），逆转 EMT 过程；增加肿瘤内CD3+、CD8+T 细胞密度，促进巨噬细胞从 M2 型向 M1 型极化，增强抗肿瘤免疫。图3. 纳米药物Tf-PEG-COFs@Pt(IV)的体内抗肿瘤机制示意图小结该研究不仅开发了一种高效低毒的新型铂类纳米药物，更证实了 COFs 载体与功能配体修饰在药物优化中的潜力，为新型铂类抗肿瘤药物的研发提供了创新策略，兼具重要理论创新价值与临床转化潜力。这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，聊城大学生物制药研究院硕士研究生冯帅旗为文章第一作者，聊城大学生物制药研究院王庆鹏教授和吉时蕾博士为文章的共同通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Development of Ciprofibrate Platinum(IV) Nanodrugs as Antimetastatic Agents with COFs as CarriersShuaiqi Feng, Yan Chen, Zhifang Liu, Shilei Ji*, and Qingpeng Wang* J. Med. Chem. 2025, 68, 19, 20340–20359https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01395 Published September 17, 2025© 2025 American Chemical Society导师介绍王庆鹏https://ibpr.lcu.edu.cn/szdw/jsdw/435783.htm （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-10-24

河南师范大学仉华教授团队JMC | 驱动蒽醌衍生物——实现恶性肿瘤协同荧光自报告和光动力治疗

英文原题：Light-Driven ESIPT-Based Anthraquinone Analogues for Synergistic Fluorescent Self-Reporting and Photodynamic Therapy of Malignant Tumors通讯作者：仉华、杨勇刚、王魁（河南师范大学）作者：Jiaona Han, Meng Yang, Yao He, Kui Wang*, Lingyue Zhang, Rui Zhang, Hui Qiao, Yonggang Yang*, Hua Zhang*近日，河南师范大学仉华教授团队基于双效协同策略，成功开发出一种兼具显著药理特性与光敏活性的蒽醌衍生物，可用于恶性肿瘤的协同荧光自报告与光动力治疗。该项研究工作已在线发表于美国化学会著名学术刊物Journal of Medicinal Chemistry 。该论文通讯作者为仉华教授、杨勇刚副教授和王魁副教授，第一作者为韩娇娜博士。图1. 型光驱动二聚蒽醌衍生物及其应用分子光谱分析试剂通过与靶标相互作用产生监测与干预信号，这些信号与分子激发态密切相关，为光动力治疗（PDT）中疾病进程的实时监控与干预提供了基础。光敏剂作为PDT的核心组分，在光和氧存在下发生光化学反应，既可生成用于治疗的干预信号（如活性氧），也可产生用于实时反馈的监测信号（如荧光），其性能高度依赖于结构设计。天然产物类光敏剂展现出显著优势：光敏活性高、生物利用度良好、代谢特性优异、毒性和耐药性低，且成本更低，具有广阔的临床转化前景。通过结构修饰，天然光敏剂在增强干预能力的同时，也初步实现了监测功能，为诊疗一体化提供了新策略。然而，活体内治疗与自报告信号的智能协同仍是当前关键挑战。推动此类光敏剂的深入研究，对发展精准治疗及实现健康中国目标具有重要意义。本研究采用聚合与端基修饰的双效协同策略，对源自药用植物的蒽醌衍生物进行结构改造，开发出一种新型二聚体蒽醌衍生物。该分子具备线粒体靶向、光激活及光敏性能（图1），可在光照下持续释放单体，并通过I型机制产生活性氧，增强光毒性。单体释放同时恢复其分子内质子转移过程，显著增强荧光，实现治疗过程实时反馈。研究团队采用密度泛函理论（DFT）和含时密度泛函理论（TD-DFT），获得蒽醌单体及其二聚体的HOMO-LUMO能隙、单-三重态能差以及自旋轨道耦合强度等关键参数，为深入揭示该类衍生物在光物理和光化学领域的特性提供了分子层面的理论依据（图2）。动物实验表明此二聚体蒽醌衍生物可显著抑制肿瘤生长，且瘤内荧光强度显著增强，为疗效评估提供直观指导。图2. 聚蒽醌衍生物的活性氧测试及理论计算综上，该研究所采用的双效协同结构修饰策略，为开发高效天然产物类自报告光敏剂提供了重要的设计思路与理论依据。同时，所建立的理论计算方法具有广泛适用性，可用于推导相关分子的光化学性质，并进一步应用于药效预测。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Light-Driven ESIPT-Based Anthraquinone Analogues for Synergistic Fluorescent Self-Reporting and Photodynamic Therapy of Malignant TumorsJiaona Han, Meng Yang, Yao He, Kui Wang*, Lingyue Zhang, Rui Zhang, Hui Qiao, Yonggang Yang*, Hua Zhang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02158 Published September 19, 2025© 2025 American Chemical Society王魁副教授简介王魁，河南师范大学化学化工学院副教授，硕士生导师。主要从事无机纳米材料和发光材料的合成及生物应用。研究成果发表在Chem. Sci., Anal. Chem., J. Med. Chem., Sensors and Actuators B: Chemical., Chem. Commun.等期刊，主持国家自然科学基金面上项目。杨勇刚副教授简介杨勇刚，河南师范大学物理学院副教授，博士生导师。主要从事光致激发态动力学和有机长余辉发光材料光物理机理研究。研究成果发表在J. Hazard. Mater., J. Med. Chem., Spectrochim. Acta. A., Environ. Res., J. Mol. Liq., J. Lumin.等期刊，主持国家自然科学基金面上项目。仉华教授简介仉华，河南师范大学化学化工学院教授，博士生导师。主要从事生化分析与生物诊疗研究。研究成果发表在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Anal. Chem., J. Med. Chem.等期刊，2 篇论文入选ESI高被引论文。主持国家自然科学基金优秀青年基金（2017）等项目4项、参与工信部揭榜挂帅项目1项。研发的功能染料获得授权国家发明专利9项，欧美专利1项，日本专利1项。担任Front. Chem.、Chinese Chem. Lett.等多个期刊副主编、编委。（本稿件来自ACS Publications）
来源： X-MOL 2025-09-29

ACS Cent. Sci. | 中科院上海有机所俞飚院士团队：强效口服型唾液酸化抑制剂的发现

英文原题：A potent oral sialylation inhibitor augments the immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma通讯作者：俞飚、王婧、宫丽崑、龙益如作者：牟珈慧、陈润秋、代子豪、杨皓、索菲亚珊、李一藩、叶洋序、房鹏飞、白芳、赵雅宸、张容背景介绍唾液酸化，即唾液酸连接到聚糖末端的糖基化，是人体细胞表面的一种重要修饰形式。过度唾液酸化则是癌症的生物标志，在癌症进展和免疫调节中发挥关键作用。癌细胞表面的唾液酸可与免疫细胞表面的Siglecs受体结合，形成“糖免疫检查点”，通过空间屏蔽和抑制性信号传导，削弱免疫细胞的杀伤能力。因此，靶向过度唾液酸化是癌症免疫治疗中极具潜力的研究方向。目前，针对唾液酸化的大分子干预策略（如使用唾液酸酶复合物）已取得一定进展，但小分子抑制剂的研发仍面临诸多瓶颈，包括筛选模型效率低、抑制剂活性不足、透膜性差等。针对上述瓶颈，该研究实现重要突破——通过建立高效的筛选平台，发现了一类具有高抑制活性和高成药潜力的小分子唾液酸化抑制剂。此外，该研究验证了唾液酸化干预策略治疗癌症的可行性，为难治性癌症的治疗提供了有潜力的候选方案，也为克服免疫治疗耐药性问题提供了新思路。文章亮点1研发瓶颈突破：建立可靠筛选平台，发现了迄今细胞水平活性最佳的唾液酸化小分子抑制剂Y-320。该平台亦可拓展应用于其它糖基化修饰相关分子的筛选。2免疫疗法创新：通过小分子靶向肿瘤唾液酸化可有效阻断“糖免疫检查点”，逆转免疫抑制微环境，显著增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，为胰腺癌等难治性肿瘤提供了潜在的联合治疗新策略。3临床转化潜力：Y-320具备活性好、口服利用度高、制备简便、成本低廉、安全性好等优势。图文解读图1. 高通量筛选发现潜在唾液酸化抑制剂Y-320该研究以具有典型高度唾液酸化表型的胰腺导管腺癌（PDAC）为模型，建立了以凝集素染色为基础的高通量表型筛选平台，并以此筛选出可显著降低肿瘤细胞表面唾液酸化水平的小分子化合物Y-320（图1A-D）。进一步的实验表明，Y-320能够广泛地抑制胰腺癌细胞表面α-2,3/2,6唾液酸化修饰，其半抑制浓度（IC50）为150-240 nM，较经典泛唾液酸化抑制剂P-3Fax-Neu5Ac提高300-500倍（图1E-G），是目前在细胞水平最强的唾液酸抑制剂。 图2. Y-320与多种唾液酸转移酶结合且抑制其活性通过分子对接与动力学模拟，发现Y-320与多种唾液酸转移酶（STs）具有较高的结合潜力。进一步通过细胞与体外实验证明Y-320能显著抑制ST3Gal1、ST3Gal2和ST6GalNAc2这三个与PDAC不良预后相关的唾液酸转移酶的活性（图2A-D）。利用生物素标记的Y-320进行Pull-down和表面等离子共振（SPR）实验，也支持Y-320可直接与ST3Gal1（KD = 709 nM）和ST6Gal1（KD = 885 nM）结合（图2E-I）。构效关系研究揭示了Y-320与ST3Gal1相互作用的关键结构特征：吗啉环末端的氧原子、氰基以及4-氯苯基均为维持抑制活性的关键基团（图2J）。 图3. Y-320联合PD-1阻断剂协同增强PDAC抗肿瘤免疫治疗在多种体内模型中，Y-320均能显著降低癌组织中的唾液酸化水平，且表现出显著的肿瘤生长抑制能力。进一步研究表明，Y-320能够增强T细胞和NK细胞的杀伤能力，抑制M2型巨噬细胞分化，并促进巨噬细胞对肿瘤的吞噬。此外，在PD-1抑制剂耐受的胰腺癌“冷肿瘤”模型Pan-02中，Y-320与PD-1抗体联合治疗表现出强协同效应（联合指数CI=1.53），显著提升疗效（TGI达85.4%），并缓解T细胞耗竭（图3）。这表明联合治疗能协同激活细胞毒性免疫应答，克服免疫抑制微环境，显著改善PDAC治疗效果。总结与展望该研究发现了迄今最高体内活性的唾液酸化小分子抑制剂Y-320，不仅为唾液酸化功能研究提供了强有力的工具小分子，也证明了靶向“糖免疫检查点”唾液酸-Siglec轴治疗难治性肿瘤的潜力。Y-320展现出良好的临床转化前景：其与PD-1阻断剂联用可显著增敏免疫检查点疗法，为改善多种癌症治疗提供了新型联合策略；该药物先导化合物还具有口服利用度高、合成简便、成本低廉、安全性良好等优势。通讯作者信息俞飚课题组网站：http://biaoyu.sioc.ac.cn/html/index.html 扫描二维码免费下载全文，或点此查看原文ACS Cent. Sci. 2025, ASAPhttps://doi.org/10.1021/acscentsci.5c00939 Published September 3, 2025© 2025 The Authors. Published by American Chemical SocietyEditor-in-ChiefCarolyn R. BertozziStanford UniversityDeputy EditorKirk S. SchanzeUniversity of Texas at San Antonio College of SciencesACS Central Science 出版有关化学及其相关领域最引人注目的研究成果，其中化学方法起到关键作用。同时， ACS Central Science是美国化学会出版的第一本完全开放获取期刊，旨在探讨化学基础领域的重要进展，以及应用和跨学科研究，重点介绍化学在其他众多科学学科中的重要作用。2-Year Impact FactorCiteScoreTime to First Peer Review Decision10.419.336
来源： ACS Central Science 2025-09-23

JMC | 基于杆菌肽合理设计的新型脂肽：通过增强细胞壁和细胞膜抑制作用对抗多重耐药性并规避杆菌肽耐药性

英文原题：Novel Rationally Designed Lipopeptides Derived from Bacitracin: Combating Multidrug Resistance and Evading Bacitracin Resistance via Potentiated Cell Wall and Membrane Inhibitions通讯作者：管栋梁（烟台新药创制山东省实验室），章金勇（陆军军医大学）作者：Sijie Cheng, Jingwen Liao, Zhifu Chen, Fang Li, Yanping Zhu, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*近日，烟台新药创制山东省实验室化学药物研究中心管栋梁课题组联合陆军军医大学免疫制品国家工程研究中心章金勇课题组在药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry 在线发表研究论文，报道了该联合研究团队开发的一种位点选择性修饰策略，针对杆菌肽中一个关键残基——7位鸟氨酸氨基，引入优化的三氟甲基联苯部分，得到先导化合物Bac-51，同时系统地总结了该位点此前未报道的构效关系。该分子在体内、体外都显示出卓越的抗菌能力，并且具有双重作用模式，即通过增强细胞壁和细胞膜抑制作用对抗多重耐药性并规避杆菌肽耐药性。Bac-51代表了一种新一代的杆菌肽类似物，是对抗多重耐药革兰氏阳性菌感染的有前景的候选药物。图1. 本课题设计思路概念图抗微生物药物耐药性（AMR）已成为21世纪全球健康面临的最严峻挑战之一。根据《柳叶刀》2022年的分析报告，2019年全球1370万与感染相关的死亡病例中，细菌感染占56%（770万）。其中，金黄色葡萄球菌的致死率最高。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）是革兰氏阳性菌中具有代表性的高危耐药超级细菌，也被列入2024年世界卫生组织（WHO）细菌重点病原体清单中的高优先级类别。目前，以MRSA和VRE为代表的超级细菌的治疗选择仍然有限，疗效也受到限制。因此，迫切需要针对这些难治性病原体、特别是通过新作用机制（MOA）发挥作用的新型抗生素。杆菌肽是一种由非核糖体合成的大环十二肽抗生素，由地衣芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌产生，其主要成分是杆菌肽A。杆菌肽广泛用作局部抗菌软膏的成分，常与新霉素和多粘菌素B一起配制，同时也是动物饲料中的一种添加剂。然而，由于其复杂混合物中不可分离的天然成分（如杆菌肽F）所固有的肾毒性，未分离的杆菌肽全身给药是禁忌。此外，窄抗菌谱、中等抗菌活性以及不理想的药代动力学特征进一步限制了其全身应用。从作用机制上讲，杆菌肽在二价金属离子（最常见的是Zn2+）存在的情况下，通过与十一异戊二烯基焦磷酸（C55-PP，UPP）结合，抑制C55PP的脱磷酸化过程，干扰革兰氏阳性菌细胞壁的生物合成。对杆菌肽获得性耐药主要由靶点保护机制介导，即通过“Bce型”三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运蛋白（如金黄色葡萄球菌中的BceAB）的过表达来外排杆菌肽。尽管杆菌肽在制药和畜牧业中广泛使用了70多年，细菌对其耐药性仍然罕见，这种抗生素可作为设计无细菌耐药性的强效肽类抗生素的理想先导物，在抗生素开发方面具有很大潜力。本研究的设计思路受到具有代表性的上市肽类抗生素结构特性的启发。同时，在杆菌肽与脂质焦磷酸UPP的相互作用模式晶体结构中，作者发现N端的氨基对于与靶标的焦磷酸基序结合至关重要，而鸟氨酸的δ-NH2远离金属离子螯合区域，修饰该位点可能对杆菌肽活性作用机制的影响最小。因此，在杆菌肽骨架的第7位鸟氨酸游离氨基处合理设计疏水片段修饰，可能赋予其独特的抗菌特性。受之前工作的经验启发，作者迅速开发了一种基于还原胺化的位点选择性修饰策略，以商业可得的杆菌肽为起始原料，对第7位鸟氨酸的δ-NH2进行选择性修饰。进一步，他们利用这种简单温和的方法合成了53种新颖多样的杆菌肽A衍生物。图2. 体外抗菌性质研究与体内外安全性评价随后，作者对合成的一系列杆菌肽A衍生物进行了体外抗菌活性筛选。最终，确定Bac-51为最优化合物，其与杆菌肽相比活性提高8-256倍，与达托霉素相比提高2-16倍，与万古霉素相比提高32-256倍。为评估Bac-51临床应用潜力，他们测试了30株临床分离的耐药革兰氏阳性菌的抗菌活性。结果表明，整体上Bac-51的活性比杆菌肽高2-16倍，突出了其优异的抗菌性能。在抗菌性质的探究中，Bac-51对MRSA菌株具有缓慢的杀菌作用，且呈浓度依赖性。Bac-51对VRE菌株表现出抑菌能力。在安全性评价实验中，Bac-51在细胞水平上呈现出良好的安全性，未表现出溶血现象，且耐受性良好。体内药代动力学研究结果表明Bac-51具有更优越的药代动力学特性，说明7位鸟氨酸位点的修饰是调节药代动力学的关键。进一步的体内药效评价中，对感染MRSA菌株的小鼠败血症模型，单一剂量Bac-51的存活率为70%，远远优于杆菌肽A（10%）。图3. 体内药代动力学与体内药效学研究在相关作用机制的探究中，Bac-51处理后Park核苷酸的积累量显著增加，对细胞壁生物合成的抑制作用更强。并且研究团队发现，Bac-51额外的疏水部分参与了细胞膜的锚定，与心磷脂CL相互作用，不仅能增强革兰氏阳性菌的膜通透性，还能诱导膜去极化，最终导致细胞完整性受到严重破坏。图4. 多重作用机制图进一步的耐药性进展实验表明Bac-51不易诱导细菌产生耐药性，并且能够对抗因BceAB过表达的杆菌肽获得性耐药菌株。Bac-51对这种耐药表型的持续活性可能是由于其对UPP和细菌细胞膜的双重作用。这不仅证明了Bac-51的长期有效性，还为其额外的作用机制提供了间接证据。烟台新药创制山东省实验室的23级联合培养硕士研究生程思洁和陆军军医大学的22级硕士研究生廖靖雯为该论文的的共同第一作者，烟台新药创制山东省实验室的管栋梁研究员、陆军军医大学的章金勇教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金青年基金项目以及烟台新药创制山东省实验室启动基金的支持。（供稿：管栋梁课题组）原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Novel Rationally Designed Lipopeptides Derived from Bacitracin: Combating Multidrug Resistance and Evading Bacitracin Resistance via Potentiated Cell Wall and Membrane InhibitionsSijie Cheng, Jingwen Liao, Zhifu Chen, Fang Li, Yanping Zhu, Jinyong Zhang*, Dongliang Guan*J. Med. Chem. 2025, 68, 15, 16410–16426https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01285 Published August 1, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-09-05

复旦大学王洋教授团队JMC | 发现首个具有强效抗肿瘤活性和良好代谢稳定性的Tubulin/CDC5L双靶点配体

英文原题：Novel Diaryl-Substituted Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as Tubulin/CDC5L Dual-Targeting Ligands: Discovery, Potent Antitumor Activity, and Good Metabolic Stability通讯作者：王洋（复旦大学），张建明、梁玉茹（上海交通大学）作者：Zhixian Shi, Ruifeng Wang, Haochen Mo, Jiayi Chen, Shunyi Li, Feng Gao, Yuru Liang*, Jianming Zhang*, Yang Wang*微管蛋白（Tubulin）细胞内聚集形成微管（Microtubule），参与细胞分裂、胞内物质运输等多种生理活动，是成功的抗肿瘤药物研究靶标之一。细胞分裂周期5样（CDC5L）蛋白是NTC复合物（Nineteen Complex）的核心蛋白之一，负责RNA剪接体（Bact complex）的激活，参与pre-mRNA剪接过程，在细胞有丝分裂和DNA损伤修复中具有重要作用。CDC5L在多种肿瘤组织内高表达、且与不良预后密切相关，敲低CDC5L显著抑制肿瘤细胞的增殖，使得CDC5L是开发具有RNA剪接调控作用的抗肿瘤药物潜在靶标。然而，现阶段尚无靶向CDC5L的小分子被报道。复旦大学药学院王洋教授课题组近年来报道了多种新型微管蛋白聚集抑制剂（J. Med. Chem. 2016, 59, 10329; Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 6623; Eur. J. Med. Chem. 2018, 144, 817; Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 177; Eur. J. Med. Chem. 2020, 197, 112323; Eur. J. Med. Chem. 2021, 214, 113256; Eur. J. Med. Chem. 2021, 221, 113531; Bioorg. Chem. 2021, 115, 105239; Eur. J. Med. Chem. 2022, 236, 114344; Bioorg. Chem. 2022, 128, 106112; Bioorg. Med. Chem. 2023, 92, 117437; J. Med. Chem. 2024, 67, 12118; Eur. J. Med. Chem. 2025, 283, 117130），多个优选化合物具有显著的体内外抗肿瘤活性和良好的安全性。近日，王洋教授课题组在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表研究论文，报道了首个具有强效抗肿瘤活性和良好代谢稳定性的Tubulin/CDC5L双靶点配体，并阐明了其作用机制。研究团队在前期工作总结的药效团模型基础上，经分区优化和表型筛选，获得了多个具有良好抗肿瘤活性的化合物，进而引入不同的氨基酸，最终发现了以化合物11i为代表的吡唑并[3,4-d]嘧啶类新型抗肿瘤化合物。11i对多种肿瘤及耐药肿瘤细胞均具有强效的抗增殖作用，而对正常细胞毒性明显降低。机制研究表明，11i显著阻滞细胞有丝分裂进程、诱导细胞凋亡和ROS生成、抑制血管形成。靶标研究发现，11i的微管蛋白聚集抑制活性有所降低（IC50 = 28.6 ± 1.5 μM）。通过Eurofins激酶谱分析，在5 μM浓度下化合物对一组参与细胞周期调控的激酶无明显抑制活性。基于生物素探针13a的靶点垂钓，进而结合沉默实验、共定位分析、下拉实验、热稳定性实验以及表面等离子共振分析等发现并验证了另一关键作用靶标——CDC5L。在结肠癌小鼠移植瘤模型中，化合物11i在10和20 mg/kg剂量下可显著抑制肿瘤生长，且对小鼠体重和脏器无明显影响、血液毒性也较低，具有潜在的开发和应用前景。此研究发现了首个Tubulin/CDC5L双靶点配体，为开发具有RNA剪接调控作用、特异性靶向CDC5L的抗肿瘤药物提供了可能。复旦大学药学院药物化学系博士生石志贤和硕士生王瑞丰是该论文共同第一作者，复旦大学药学院王洋教授、上海交通大学转化医学研究院张建明研究员、梁玉茹博士为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和上海市科委重大专项的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Novel Diaryl-Substituted Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as Tubulin/CDC5L Dual-Targeting Ligands: Discovery, Potent Antitumor Activity, and Good Metabolic StabilityZhixian Shi, Ruifeng Wang, Haochen Mo, Jiayi Chen, Shunyi Li, Feng Gao, Yuru Liang*, Jianming Zhang*, Yang Wang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00785 Published August 7, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-08-27

四川大学JMC | 选择性PROTAC靶向FAK非酶功能增强MHC-I驱动的抗肿瘤免疫

英文原题：Identification of a Potent and Selective Focal Adhesion Kinase Proteolysis Targeting Chimera: Targeting Noncatalytic Functions of Focal Adhesion Kinase to Facilitate Antitumor Immunity通讯作者：刘志昊、余洛汀（四川大学）作者：Wei Wei, Guangmei Li, Zuli Hu, Xiang Hu, Rong Hu, Qi Zhang, Xinyue Li, Tianqiong Yang, Jiuyu Gao, Yu Cao, Luoting Yu*, Zhihao Liu*蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化修饰的酶类，其通过将ATP的γ-磷酸基团转移至底物蛋白特异性氨基酸残基，调控蛋白质的活性、亚细胞定位及相互作用，进而影响细胞关键生物学过程。累积证据表明，独立于激酶催化活性的骨架功能在多种细胞信号通路及细胞命运调控中发挥关键作用，靶向此类非酶功能已成为激酶靶向药物研发的新策略。黏着斑激酶（Focal Adhesion Kinase, FAK）通过激酶依赖性与非依赖性双重机制参与调控多种肿瘤发生相关的关键信号通路。现有FAK抑制剂因无法有效阻断其非酶活性，可能系导致临床治疗效果不佳的重要因素。利用靶向蛋白降解技术完全消除FAK的致癌活性，为提升FAK靶向治疗的抗肿瘤效能提供了极具前景的新途径。四川大学刘志昊/余洛汀团队基于前期开发的选择性FAK抑制剂E10，设计、合成了新型PROTAC分子，以探究FAK非酶功能对肿瘤免疫的调控作用。其中，优选分子D4在多种肿瘤细胞系中表现出显著降解活性，且以时间及浓度依赖性方式诱导FAK降解。激酶谱及蛋白质组学分析证实，D4具有优异的激酶选择性与降解特异性。降解机制研究表明，D4通过泛素-蛋白酶体途径降解FAK，该过程依赖于其与FAK及E3泛素连接酶CRBN的特异性结合，并且D4在低浓度下可高效诱导FAK:PROTAC:CRBN三元复合物形成。体外实验表明，D4抑制肿瘤增殖、克隆形成、迁移及侵袭的活性显著优于E10。图1. PROTAC D4通过阻断FAK非酶活性促进抗肿瘤免疫的机制图。转录组学分析揭示，D4可特异性上调肿瘤免疫原性相关基因，这些基因主要富集于抗原递呈及主要组织相容性复合体I类（MHC-I）通路。与E10相比，D4处理显著上调卵巢癌与肝癌细胞表面MHC-I表达水平，此效应与FAK基因敲低结果相似；而FAK激酶失活突变体（FAKK454R）则未产生显著影响，表明D4通过靶向FAK的非酶功能促进肿瘤细胞MHC-I上调和抗原递呈能力增强。进一步发现，D4处理的肿瘤细胞表面抗原递呈增强可有效促进CD8+ T细胞活化。图2. D4通过阻断FAK非酶功能促进肿瘤细胞MHC-I表达、抗原递呈和CD8+ T细胞激活。体内实验显示，在H22皮下移植瘤模型中，D4较E10表现出更显著的肿瘤生长抑制效应。与溶剂对照组及E10给药组相比，D4给药组肿瘤细胞表面MHC-I表达明显上调，肿瘤浸润CD8+ T细胞活性增强，而PD-L1表达水平无显著变化，表明靶向FAK降解通过促进MHC-I表达及T细胞活化发挥更强的体内抗肿瘤作用。图3. D4在H22模型中抑制肿瘤生长并促进CD8+ T细胞介导的免疫监视。综上所述，FAK降解剂较传统抑制剂能更显著地增强抗肿瘤免疫应答，进而提升抗肿瘤治疗效果。开发FAK选择性PROTAC分子不仅有助于深入解析FAK非酶功能，也为靶向FAK降解治疗卵巢癌和肝癌提供了重要理论依据。本研究亦为利用靶向蛋白降解技术探索激酶非催化功能提供了有价值的参考范式。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Identification of a Potent and Selective Focal Adhesion Kinase Proteolysis Targeting Chimera: Targeting Noncatalytic Functions of Focal Adhesion Kinase to Facilitate Antitumor ImmunityWei Wei, Guangmei Li, Zuli Hu, Xiang Hu, Rong Hu, Qi Zhang, Xinyue Li, Tianqiong Yang, Jiuyu Gao, Yu Cao, Luoting Yu*, Zhihao Liu*J. Med. Chem. 2025, 68, 15, 15933–15959https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00921 Published July 31, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-08-22

华东理工大学JMC | MMPK：一种用于预测人体口服药代动力学参数的多模态深度学习框架

英文原题：MMPK: A Multimodal Deep Learning Framework to Predict Human Oral Pharmacokinetic Parameters通讯作者：李卫华、唐贇（华东理工大学）作者：Xiang Li, Meiling Zhan, Jiaojiao Fang, Guixia Liu, Yun Tang*, Weihua Li*药代动力学（PK）描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，是评估药物安全性和有效性的重要依据。准确预测PK参数对于早期筛选具有良好PK性质的候选分子、优化给药方案以及减少动物实验需求等方面具有重要意义。传统的PK参数预测方法往往依赖复杂的数学模型或大量体外实验数据，因此在大规模应用中受到诸多限制。近年来，随着人工智能的发展，越来越多的研究开始探索利用机器学习（ML）直接从化学结构预测人体PK参数。然而，现有研究大多采用传统ML方法，缺乏足够的可解释性，且所使用的数据集常因商业协议限制而无法公开获取，阻碍了该领域的进一步发展。因此，构建一个高质量、大规模且公开可用的人体PK数据集，并结合先进的建模框架，成为当前亟需解决的关键问题。近日，华东理工大学药学院李卫华教授和唐贇教授团队在Journal of Medicinal Chemistry 上发表研究论文，提出了一种用于预测多种人体口服PK参数的多模态深度学习框架——MMPK。该框架融合了从分子图、分子子结构图和SMILES序列中学习到的三种分子表征，以捕获分子的多尺度结构信息。框架创新性地引入了子结构感知的交叉注意力机制，通过计算全局分子表征与各子结构表征之间的注意力权重，量化每个子结构对预测结果的贡献度，从而提高模型的可解释性。通过显式地将给药剂量作为输入特征，并结合多任务学习和基于非房室分析（NCA）的数据插补策略，模型可有效地捕捉剂量依赖性的PK特征并缓解数据稀疏问题。大量基准实验表明，MMPK 在八个 PK 参数预测任务中表现出色，平均几何倍数误差（GMFE）为 2.895，均方根对数误差（RMSLE）为 0.599。图1. MMPK框架示意图研究团队从约2500篇临床研究文献和药品标签中手动提取人体口服PK参数数据，构建了一个包含1283个独特化合物和5058个化合物–剂量组合的高质量数据集，涵盖了AUC、Cmax、Tmax、t1/2、CL/F、Vz/F、MRT和F八个PK参数。数据集包括已批准上市药物、处于临床研究阶段药物和2024年FDA新批准上市药物三个类别。由于口服给药的复杂性和临床研究的多变性，数据集经过了严格的筛选和标准化，以最大程度减少噪声的影响。此外，每条数据记录还包含数据来源、给药剂型、受试者数量和备注等参考信息，便于更全面地理解数据集的组成。数据稀缺一直是体内PK预测领域发展的主要瓶颈，该数据集大幅度填补了公共资源中的空白，为开发稳健可靠的预测模型提供了关键支持。为推动研究成果的实际应用，研究团队开发了一个用户友好的在线预测平台（https://lmmd.ecust.edu.cn/mmpk/  ）。该平台支持多种分子输入格式，并以交互式表格展示预测的人体口服PK参数，可为早期药物研发提供有价值的先验信息，并能与现有广泛应用的方法（如IVIVE和PBPK建模）有效互补。平台还展示输入分子所有子结构的注意力权重，并高亮对模型预测贡献最大的子结构，为分子优化和构效关系研究提供宝贵的见解。此外，平台还支持批量预测，并基于单室模型利用预测的PK参数模拟了0至96小时的血药浓度–时间曲线，使用户能够比较同一分子在不同剂量水平下的PK表现，有助于理解剂量–暴露关系，并为临床前研究和首次人体试验中的给药方案设计提供参考。论文第一作者为华东理工大学药学院硕士研究生李想，通讯作者为李卫华教授和唐贇教授。本研究得到国家重点研发计划（2023YFF1204904）、国家自然科学基金（82373797、U23A20530）和上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学中心（上海市教育委员会）的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：MMPK: A Multimodal Deep Learning Framework to Predict Human Oral Pharmacokinetic ParametersXiang Li, Meiling Zhan, Jiaojiao Fang, Guixia Liu, Yun Tang*, Weihua Li*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01522 Published July 31, 2025© 2025 American Chemical Society导师介绍李卫华https://www.x-mol.com/university/faculty/17804 （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-08-13

北京大学JMC | 新靶点，新分子——强效ROR1抑制剂为“最凶”乳腺癌带来新曙光

英文原题：Structure-Based Discovery of Quinazolin-2-amine Derivatives as Potent ROR1 Pseudokinase Inhibitors with In Vitro and In Vivo Efficacy against Triple-Negative Breast Cancer通讯作者：刘振明（北京大学）作者：Dehua Lu, Weiping Lyu, Xiaowei Chi, Qi Li, Yiran Zhou, Bin Lu, Xiangyu Zhang, Xiaojiao Sun, Zhiqi Wang, Siyu Xiu, Tingting Yang, Zhongwei Wang, Ruqiu Zheng, Jiaxu Zhou, Yanming Chen, Cheng Shi, Song Song, Liangren Zhang, Zhenming Liu*三阴性乳腺癌（TNBC），因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体HER2这三种常见靶点，成为乳腺癌中最难啃的“硬骨头”。现有治疗手段有限，患者往往面临预后差、易复发转移的困境。因此，寻找TNBC专属的有效新靶点和新药物，是全球科学家亟待攻克的重大挑战。近期，一项发表在Journal of Medicinal Chemistry 上来自北京大学药学院团队的研究工作，将目光聚焦于一个名为ROR1的潜在靶点。ROR1是一种“假激酶”，它在正常的成人组织中表达量很低，却在多种癌细胞尤其是TNBC细胞中异常高表达，并且与肿瘤的发生、进展和致命的转移过程密切相关。然而，针对ROR1的高效、选择性小分子抑制剂此前非常匮乏。为了攻克这一难题，该研究团队运用了“基于结构的药物设计”策略，从一个已知的多靶点激酶药物（Ponatinib）出发，仔细研究了其与ROR1蛋白结合的精确三维结构（图1A）。通过对比ROR1与其他激酶（如Bcr-Abl，图1B）结合方式的差异，研究团队找到了优化设计的突破口。图1. (A) ROR1蛋白与起始化合物Ponatinib的复合物结构；(B) ROR1(绿色)与Bcr-Abl(青色)结合Ponatinib的结构差异对比；(C, D) 新型ROR1抑制剂的关键结构改造思路。研究团队对先导化合物进行了巧妙的“结构手术”：将原有的炔基替换成刚性的苯并杂环结构，这就像是为“锁”（ROR1）量身打造了一把更契合的“钥匙”（抑制剂），显著优化了结合模式；同时，引入二氟甲基等吸电子基团，如同增强了钥匙的“磁力”，大幅提升了化合物与ROR1的结合能力和选择性（图1C, D）。经过多轮严谨的筛选与优化，化合物59最终诞生。化合物59展现出令人瞩目的性质：（1）精准锁定靶点。59与ROR1蛋白的结合能力强，解离常数（KD）低至0.052 μM，显示出优秀的亲和力。（2）强力抑制癌细胞。在体外实验中，59对代表性TNBC细胞株（MDA-MB-231）的增殖抑制能力优秀，其半数抑制浓度（IC50）为0.075 微摩尔，极低的浓度就能有效扼杀癌细胞。（3）诱导癌细胞凋亡。深入研究发现，59能有效启动癌细胞凋亡程序，可显著上调促凋亡蛋白Bax，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。（4）高度依赖ROR1。关键性的基因敲除实验证明，59的抗癌效果完全依赖于ROR1靶点。当ROR1基因被沉默后，其抑癌能力便大幅减弱，这强有力地证实了其作用机制的高度靶向性。（5）精准制导，避免误伤。激酶选择性谱分析结果令人惊喜，在对127种人类激酶的广泛测试中，59对绝大多数激酶都没有明显抑制作用，表明它对ROR1具有出色的选择性，大大降低了潜在的脱靶副作用风险。（6）药效学良好。在小鼠模型实验中，59的抑癌效果从实验室走向了活体验证。在皮下瘤模型试验中，给予每天20 mg/kg剂量的59后，肿瘤生长被强力压制，抑制率（TGI）高达92.1%，效果非常显著。更令人振奋的是，在原位移植瘤模型实验中（更接近临床转移）59展现了抑制TNBC转移的能力，为解决TNBC患者最大的威胁之一带来了曙光。图2. 本研究的图文摘要，概述了化合物59的设计、作用机制及优异的体内外抗TNBC活性。综上，北京大学药学院研究团队的此项工作，报道了首款强效选择性小分子ROR1抑制剂——化合物59是迄今为止报道的最具潜力的高活性、高选择性靶向ROR1的小分子抑制剂之一。该化合物的发现突破了TNBC的治疗瓶颈，通过精准靶向TNBC的关键弱点ROR1，在体外细胞实验和体内动物模型中均展现出卓越的抗肿瘤活性，特别是其抑制转移的潜能，为当前缺乏有效疗法的TNBC患者提供了全新的希望和治疗策略。这一研究是“从锁到钥匙”的成功典范，完美诠释了基于结构的理性药物设计如何加速创新药物的发现，为开发其他难治性疾病的靶向药物提供了宝贵经验。虽然化合物59目前的口服生物利用度还有提升空间，但其良好的疗效和明确的机制为后续的药物优化和临床开发奠定了坚实的基础。随着研究的深入和优化，有理由期待更多TNBC患者能从这一创新成果中获益，迎来战胜病魔的新曙光。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Structure-Based Discovery of Quinazolin-2-amine Derivatives as Potent ROR1 Pseudokinase Inhibitors with In Vitro and In Vivo Efficacy against Triple-Negative Breast CancerDehua Lu, Weiping Lyu, Xiaowei Chi, Qi Li, Yiran Zhou, Bin Lu, Xiangyu Zhang, Xiaojiao Sun, Zhiqi Wang, Siyu Xiu, Tingting Yang, Zhongwei Wang, Ruqiu Zheng, Jiaxu Zhou, Yanming Chen, Cheng Shi, Song Song, Liangren Zhang, Zhenming Liu*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01080 Published July 30, 2025© 2025 American Chemical Society（本稿件来自ACS Publications）
来源： X-MOL 2025-08-08

华东理工大学唐赟教授团队JMC | CLaSP：一种用于分子成药性评估的对比学习引导评分平台

英文原题：CLaSP: A Contrastive Learning-Guided Latent Scoring Platform for Comprehensive Drug-Likeness Evaluation通讯作者：唐赟（华东理工大学）作者：Xinmin Li, Long Chen, Hongbo Yu, Le Xiong, Wenxiang Song, Xiang Li, Guixia Liu, Weihua Li, Yun Tang*新药研发是一个高风险、高投入、高回报的过程。据统计，平均每10000个化合物中只有1个化合物最终可能成为药物 [1]。临床前的类药性（drug-likeness）或成药性研究通过评估化合物的安全性、有效性和药代动力学等关键属性，能够快速而精确地判断其作为潜在药物的可能性。传统的类药性评估多以经验法则为基础（如Lipinski的“类药五规则”及其扩展），虽便于快速筛选，却因阈值刚性、缺乏量化判别而难以精细区分候选物的优劣。后续提出的加权函数方法（如QED）虽然实现了定量评分，但对毒性等关键安全性维度考虑不足，易导致评价不全面。基于上述痛点，亟需一种统一、可推广且可解释的类药性评价范式，既能整合ADMET与理化先验，又能在数据驱动下给出可执行的优化指引。为应对上述挑战，华东理工大学药学院唐赟教授团队在既有工作的基础上（ADMET‑Score，2019 [2]；DBPP‑Predictor，2024 [3]）取得了进一步突破，建立了一种基于三元组对比学习的变分自编码框架（CLVAE）的方法用于成药性评估。该方法以分子的ADMET性质为核心，融合经典理化性质与可合成性，通过半监督的三元组对比损失训练构建结构良好的“类药”潜空间，并通过潜空间坐标导出可解释的成药性评分。该评分方法在多个基准数据集的评估中优于现有方法，且可给出评分成因与方向性优化建议。在案例研究中，该方法准确刻画了Wee1抑制剂的性质优化轨迹，显示出良好的应用潜力。相关成果近日发表于Journal of Medicinal Chemistry，平台可通过https://lmmd.ecust.edu.cn/CLaSP/  在线访问。在本研究中，作者首先利用现有的ADMET性质综合评价平台ADMETlab3.0 [4] 和admetSAR3.0 [5] 预测的ADMET性质伪标签为基准，利用随机森林特征重要性和互信息法筛选并确定了对成药性影响相对更大的16个ADMET性质（图1A），并引入5项经典理化参数及可合成性。随后作者设计并训练了基于Uni-Mol [6] 的多任务模型以统一预测相关性质并削弱跨平台噪声（图1B）。随后，作者采用变分自编码器将特征嵌入压缩至3维，并以对比损失塑造隐空间，使类药分子在空间中心聚集（图1C）。最终根据分子在隐空间的局部密度与中心距离计算归一化类药评分（图1D）。图1. CLaSP方法构建流程示意图。如图2所示，作者系统比较了不同的降维方法用于构建潜在的成药性评价空间，线性降维方法（PCA）表现最差，在常见的描述符中，PCA方法的前三维的方差解释性不足10%，丢失了大量的潜在分子信息。而作者构建的CLVAE方法在ARI（0.3870）、轮廓系数（0.1416）、Davies-Bouldin 指数（1.0248）都取得了最佳表现。图2. CLVAE（A）、VAE（B）、PCA（C）、T-SNE（D）、UMAP（E）方法类药空间构建对比图。作者在多类数据集上系统评估了CLaSP：以FDA批准药物与其他国家/地区批准药物（Worlddrug）为正例集；以ChEMBL、ZINC（可购买化合物数据库）和GDB17（虚拟化学空间）为对照库；并引入WITHDRAWN（已撤市药物）与Investigation（在研药物）等真实集合进行外部检验。结果显示，CLaSP 能输出可与药物优化流程直接对接的综合评分，在不同数据来源与化学空间上均表现出良好的判别力与适用性，具有较强的应用潜力（图3）。图3. CLaSP、QED、DBPP评分在不同数据集上的表现。为验证评分体系的应用价值，作者针对Wee1抑制剂开展了案例研究（图4）：与不良反应事件相关的AZD1775与ZN‑c3在CLaSP评分中处于较低水平；相较之下，优化后的化合物32、34以及目前在研的化合物3获得更高评分，显示出良好的优化潜力。图4. CLaSP评分在Wee1抑制剂的案例研究。综上，CLaSP 以三元组对比学习的 VAE 统一整合 ADMET、理化与合成可及性信息，构建可解释的类药潜空间并生成量化评分，在多基准与 Wee1 案例中验证有效，有望为早期筛选、系列优选与先导优化提供可量化、可解释的决策参考。论文的第一作者是华东理工大学药学院的研究生李新民，通讯作者为唐赟教授。本研究得到国家重点研发计划（2023YFF1204904）、国家自然科学基金（U23A20530）以及“上海市细胞代谢光遗传技术前沿科学研究基地”的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：CLaSP: A Contrastive Learning-Guided Latent Scoring Platform for Comprehensive Drug-Likeness EvaluationXinmin Li, Long Chen, Hongbo Yu, Le Xiong, Wenxiang Song, Xiang Li, Guixia Liu, Weihua Li, Yun Tang*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01618 Published July 27, 2025© 2025 American Chemical Society参考文献：[1] Hutchins S, Torphy T, Muller C. Open partnering of integrated drug discovery: continuing evolution of the pharmaceutical model. Drug Discov. Today, 2011, 16: 281-283.[2] Guan, L.; Yang, H.; Cai, Y.; Sun, L.; Di, P.; Li, W.; Liu, G.; Tang, Y. ADMET‑Score – a Comprehensive Scoring Function for Evaluation of Chemical Drug‑Likeness. Medchemcomm 2019, 10 (1): 148-157.[3] Gu Y, Wang Y, Zhu K, et al. DBPP-Predictor: a novel strategy for prediction of chemical drug-likeness based on property profiles[J]. J. Cheminform., 2024, 16(1): 4.[4] Fu L., Shi S., Yi J., Wang N., He Y., Wu Z., Peng J., Deng Y., Wang W., Wu C., Lyu A., Zeng X., Zhao W., Hou T., Cao D. ADMETlab 3.0: an updated comprehensive online ADMET prediction platform enhanced with broader coverage, improved performance, API functionality and decision support. Nucleic Acids Res., 2024, 52(W1): W422-W431.[5] Gu Y., Yu Z., Wang Y., Chen L., Lou C., Yang C., Li W., Liu G., Tang Y. AdmetSAR3.0: a comprehensive platform for exploration, prediction and optimization of chemical ADMET properties. Nucleic Acids Res., 2024, 52(W1): W432-W438.（本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-08-01

JMC | 新型含联苯基三聚体PSMA诊疗平台：用于前列腺癌的PET显像和荧光成像

英文原题：Biphenyl-Trimeric PSMA Theranostic Platform Enables PET Imaging and Optical Detection of Prostate Cancer作者：Yimin Chen, Haonan Yu, Wanjia Liu, Ming Wang, Xinlin Wang, Xiaojun Zhang*, Jinming Zhang, Shaobo Yao*, Mengchao Cui*前列腺癌（PCa）作为男性常见的癌症类型，在我国的发病率和死亡率逐年上升。如何实现前列腺癌的早期诊断、准确分期和精准治疗，已成为降低患者死亡率的关键。前列腺特异性膜抗原（PSMA）作为前列腺癌的重要标志物，近年来已广泛应用于前列腺癌诊疗药物的研发中。靶向PSMA的PET示踪剂，能够帮助医生实现更准确的早期诊断和分期，为治疗策略的制定提供重要依据。而PSMA荧光探针用于术中导航（Fluorescence Guided Surgery, FGS），则能够在前列腺癌根治术中通过荧光信号进行实时引导，从而确保更完整的肿瘤切除，进而提高患者的生存率，改善生活质量。图1. 本研究的 (A) 设计思路和 (B) 化学结构。近日，北京师范大学崔孟超团队、天津医科大学总医院要少波团队和解放军总医院张锦明团队联合研发了一种基于含联苯基三聚体PSMA靶向的诊疗平台（图1），将基础研究和临床相结合，通过增加药效团的数量来提高PSMA示踪剂的亲和力和肿瘤靶向能力，并探讨了连接基团和亲和力以及药代动力学特性之间的关系。相关研究发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，并已申请国内发明专利（一种靶向PSMA的EuK三聚体探针及其药用盐和应用，2025107336717）。文章第一作者是北京师范大学陈义民和天津医科大学总医院俞浩楠。图2. (A-C) 68Ga标记示踪剂在22Rv1荷瘤小鼠体内的PET/CT图像(注射60分钟后)。(D-E) [68Ga]Ga-PSMA-T3, [68Ga]Ga-PSMA-11和[68Ga]Ga-PSMA-D5在22Rv1荷瘤小鼠体内的肿瘤、肾脏摄取以及T/M比值定量分析。该平台采用联苯基三聚体结构，通过多价作用力显著提升了对PSMA的亲和力和选择性。通过不同长度的连接基团的优化，基于该平台的PSMA探针（PSMA-T0至PSMA-T6），显示出优异的PSMA亲和力（Ki = 0.11-0.60 nM）。在体外及小鼠体内研究中，该类分子均表现出了优异的靶向性和高肿瘤积累能力，尤其是[68Ga]Ga-PSMA-T3，在22RV1荷瘤鼠的MicroPET成像中，肿瘤摄取值（SUVmax 1.16 vs. 0.61）及肿瘤与背景组织的比值（TBR 26.82 vs. 19.89）方面均优于传统的[68Ga]Ga-PSMA-11（图2）。图3. (A) 22Rv1荷瘤小鼠静脉注射PSMA-T6 (1 nmol/只小鼠) 后进行体内近红外荧光成像；(B)注射后24小时的离体器官成像；(C-D)活体和离体荧光成像的半定量分析；(E-F)肌肉和肿瘤冷冻切片(20 μm)的荧光显微成像和H&E染色。另外，PSMA-T6作为一种近红外荧光成像探针，成功应用于荷瘤鼠体内实时荧光成像，为前列腺癌手术中的精准切除提供了有力支持。数据表明，PSMA-T6在肿瘤中的长期滞留（24小时T/M = 7.3）和高特异性使其成为术中肿瘤边界判定的理想工具（图3）。图4. [68Ga]Ga-PSMA-T3在患者体内的PET/CT图像 (A, 74岁；B, 67岁；C，72岁)，注射60分钟后。首次人体PET/CT研究也表明，[68Ga]Ga-PSMA-T3对原发性和转移性病变的整体检出率与[68Ga]Ga-PSMA-11相当。在对于骨转移和淋巴结转移的检测上，[68Ga]Ga-PSMA-T3显示出了更高的灵敏度和更佳的图像对比度，并且成功识别了[68Ga]Ga-PSMA-11无法发现的肝脏转移病灶（图4）。总之，通过这一创新的联苯基三聚体PSMA诊疗平台，研究团队不仅为前列腺癌的早期诊断和分期提供了新方案，还为精准手术和治疗提供了更高效、更安全的工具。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Biphenyl-Trimeric PSMA Theranostic Platform Enables PET Imaging and Optical Detection of Prostate CancerYimin Chen, Haonan Yu, Wanjia Liu, Ming Wang, Xinlin Wang, Xiaojun Zhang*, Jinming Zhang, Shaobo Yao*, Mengchao Cui*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01166 Published June 4, 2025Copyright © 2025 American Chemical Society导师介绍崔孟超https://www.x-mol.com/groups/Cui_Mengchao （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-06-11

郑州大学余斌/宋宜辉团队JMC | 新型吡唑并嘧啶酮类SHP2变构抑制剂稳定其自抑制构象发挥抗食管癌治疗效果

英文原题：Structure-Guided Design of Pyrazolopyrimidinones as Highly Potent and Selective Allosteric SHP2 Inhibitors通讯作者：余斌、宋宜辉（郑州大学）作者：Yihui Song, Xiangli Ren, Xinyu Yang, Jinbo Xiong, Wenwen Wang, Kai Tang*, Bin Yu*由PTPN11基因编码的SHP2蛋白（Src homology-2-containing protein tyrosine phosphatase）是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，在细胞信号转导中扮演着关键角色。SHP2包括两个Src同源2（SH2）结构域、一个催化磷酸酶结构域（PTP）和一个C端尾部。在生理基础状态下，SHP2的N-SH2结构域嵌入到PTP结构域内部，通过这种分子内的紧密相互作用，有效阻断了磷酸酶活性位点的暴露，进而使SHP2维持在无磷酸酶活性的自抑制状态。磷酸化配体的结合或PTPN11激活突变将诱导N-SH2从PTP结构域上释放，导致SHP2部分构象开放并解除自抑制状态，暴露活性位点，SHP2去磷酸化酶活性大幅提高。作为连接RAS-RAF-MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1等多个信号通路中的重要节点，SHP2参与调控细胞的增殖、分化和细胞周期等，在肿瘤进化过程中产生的固有和获得性耐药以及免疫逃逸中发挥着关键作用。研究表明，SHP2的过表达或异常激活突变与肿瘤的增殖侵袭、耐药、免疫逃逸和不良预后等密切相关。鉴于SHP2在肿瘤发生发展相关机制中的关键作用，SHP2抑制剂有望为逆转酪氨酸激酶抑制剂的耐药和降低免疫调节剂的免疫毒副作用提供新的解决方案，展现出作为广谱抗癌药物的潜力。因而，研发安全、高效的SHP2抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研发领域的热点。然而，由于PTP结构域的高度极性和保守性，靶向SHP2经典去磷酸化催化功能的正构PTP抑制剂因选择性差及口服生物利用度低等问题限制了其临床应用。基于SHP2独特的变构调控机制，科研人员成功研发出高选择性、可口服的SHP2变构抑制剂。这类抑制剂又被形象地称作“分子胶水”，他们可通过稳定SHP2的自抑制封闭构象，有效抑制SHP2的催化功能（图1）。无论是单独使用还是与其他药物联合应用，SHP2变构抑制剂在抑制肿瘤生长、克服肿瘤获得性耐药以及降低免疫毒副作用等方面，均已展现出潜在临床价值。截至目前，已有多个SHP2变构抑制剂进入临床评估试验阶段。图1. SHP2变构抑制剂通过稳定SHP2自抑制构象有效抑制SHP2的催化功能。郑州大学余斌（点击查看介绍）/宋宜辉（点击查看介绍）团队通过靶向SHP2的“变构隧道”，构建了SHP2变构抑制剂多重交叉筛选体系，通过对特色小分子化合物库进行系统筛选，成功发现了多个具有全新结构骨架的苗头化合物。基于苗头化合物与SHP2的结构模型，该团队通过开展基于结构的药物设计合成和结构优化，获得了系列抑制活性达nM级别的新型SHP2变构抑制剂，并对先导化合物开展系统地的体内外活性、结合模型、抗食管癌效果、药代动力学和安全性等评价。目前部分研究成果已在Acta Pharmaceutica Sinica B、Journal of Medicinal Chemistry和Pharmacology & Therapeutics等国际学术期刊上在线发表。近期，该研究团队基于前期筛选获得的苗头化合物6a，通过基于结构的设计和优化，成功合成了一系列新型吡唑并嘧啶酮类SHP2变构抑制剂。其中TK-684（SHP2WT IC50 =  2.16 ± 0.08 nM）和TK-685（SHP2WT IC50 =  1.50 ± 0.06 nM）具有优异的抑制活性，能够特异性且竞争性地靶向SHP2的“隧道样”变构结合口袋。先导化合物TK-685具有良好的安全性，对肝肾功能、动物体重等无明显影响，且未观察到显著的脏器器质性病变，且在多种肿瘤细胞以及食管癌移植瘤动物模型中表现出抗肿瘤效果（图2）。相关研究成果以发表于国际学术期刊Journal of Medicinal Chemistry。以上成果丰富了SHP2变构抑制剂的结构类型。图2. 先导化合物TK-685的活性和结合模型。该研究工作得到了国家自然科学基金(32371317，82473761，22277110)、河南省自然科学基金（252300421142，242301420005）、河南省高等学校重点科研项目计划（25ZX001）、国家科技重大专项（2023ZD0507700）、教育部“春晖计划”合作科研项目（HZKY20220280）、教育部消化道肿瘤重点实验室（福建医科大学）开放研究基金（FMUGIC-202401）的资助。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Structure-Guided Design of Pyrazolopyrimidinones as Highly Potent and Selective Allosteric SHP2 InhibitorsYihui Song, Xiangli Ren, Xinyu Yang, Jinbo Xiong, Wenwen Wang, Kai Tang*, Bin Yu*J. Med. Chem. 2025, XXXX, XXX, XXX-XXXhttps://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00524 Published April 16, 2025© 2025 American Chemical Society参考文献1. Kai Tang#, Shu Wang#, Siqi Feng#, Xinyu Yang#, Yueyang Guo, Xiangli Ren, Linyue Bai, Bin Yu*, Hong-Min Liu*, Yihui Song*. Discovery of TK-642 as a highly potent, selective, orally bioavailable pyrazolopyrazine-based allosteric SHP2 inhibitor. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2024, 14(8): 3624-3642.2. Kai Tang#, Min Zhao#, Yahong Wu#, Qiong Wu, Shu Wang, Yu Dong, Bin Yu*, Yihui Song*, Hong-min Liu*. Structure-based design, synthesis and biological evaluation of aminopyrazines as highly potent, selective, and cellularly active allosteric SHP2 inhibitors. Europe Journal of Medicinal Chemistry. 2022, 230:114106.3. Yihui Song#, Min Zhao#, Yahong Wu, Bin Yu*, Hong-Min Liu*. A multifunctional cross-validation high-throughput screening protocol enabling the discovery of new SHP2 inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021, 11(3):750-762.4. Yihui Song, Min Zhao, Huiqing Zhang, Bin Yu*. Double-edged roles of protein tyrosine phosphatase SHP2 in cancer and its inhibitors in clinical trials. Pharmacology & Therapeutics. 2022, 230:107966.5. Yihui Song, Xinyu Yang, Shu Wang, Min Zhao, Bin Yu*. Crystallographic landscape of SHP2 provides molecular insights for SHP2 targeted drug discovery. Medicinal Research Reviews. 2022, 42(5):1781-1821.6. Yihui Song, Shu Wang, Min Zhao, Xinyu Yang, Bin Yu*. Strategies targeting protein tyrosine phosphatase SHP2 for cancer therapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2022, 65(4):3066-3079.导师介绍余斌https://www.x-mol.com/groups/yubin 宋宜辉https://www.x-mol.com/groups/song_yihui （本稿件来自ACS Publications）
来源： Journal of Medicinal Chemistry 2025-05-26
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