研究方向 - 中国科学院长春应用化学研究所宋万通研究组

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研究方向

研究方向为面向前沿生物技术的医用高分子材料的基础科学与应用转化研究。研究团队立足于高分子材料化学，面向肿瘤治疗、基因治疗、疫苗等前沿生物技术，发展能够用于临床实际的药物传输材料与制剂。

1）肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是指调动机体自身的免疫系统来治疗肿瘤，被认为是最有可能完全攻克癌症的治疗手段。自2011年全球首款免疫检查点抑制剂获批以来，肿瘤免疫治疗经历了飞速发展的十年。然而，当前的肿瘤免疫治疗药物依然面临着响应率低、受众有限等关键问题，免疫治疗新技术仍待突破。本研究团队从肿瘤免疫循环过程入手，针对肿瘤免疫过程中的淋巴结和肿瘤两个关键位点，设计纳米及宏观尺度的药物传输材料，控制免疫药物的时空作用特性，发展能够用于临床实际的肿瘤免疫治疗的新制剂。例如，针对肿瘤免疫响应过程中的肿瘤和淋巴结免疫微环境的协同调控难题，设计了智能转变纳米组装体，通过在肿瘤组织中的特异性解体转变，实现向肿瘤组织和引流淋巴结不同药物的协同传输；针对肿瘤的术后复发及转移问题，开发了基于凝胶缓释材料的高分子免疫植入件，在清除残余肿瘤细胞的同时刺激产生系统性抗肿瘤免疫响应，顺序激活固有免疫、获得性免疫和免疫记忆效应，在小鼠模型上完全抑制了肿瘤的复发及远端转移发生；相关产品正在积极推进临床转化。

图1.1 智能药物传输材料设计思路

图1.2 设计智能转变纳米组装体协同调控肿瘤组织及淋巴结内的免疫微环境

图1.3 基于动态共价化学的免疫凝胶/植入件设计

图1.4 免疫凝胶/植入件照片及体内降解实验研究

图1.5 免疫凝胶/植入件的肿瘤治疗效果研究及临床转化

2）基于聚合物载体材料的肿瘤疫苗与传染病疫苗

疫苗是人类医学史上最伟大的发明之一，也是应对疾病最有效、最经济的方法之一。随着疫苗技术的迅猛发展，疫苗抗原正逐步从传统的减毒和灭活病原体向更加精准、安全的亚单位抗原方向转变，包括蛋白、多肽、DNA以及mRNA等。如何高效、安全地将这些新型抗原输送至淋巴结并激发强效免疫反应，载体与佐剂起到了至关重要的作用。

本课题组围绕预防性感染疫苗与治疗性肿瘤疫苗，着眼于疫苗向淋巴结内传输的精准时空调控，通过设计高效疫苗载体实现抗原在淋巴结内的空间分布及作用动力学优化，以提升体液和细胞免疫效应。课题组重点发展了一系列纳米载体材料，如基于聚合物材料的新抗原肽肿瘤疫苗平台、基于聚合物的动态尺寸可变的纳米疫苗平台以及模块化仿病毒颗粒疫苗平台等。通过生物相容性聚合物合成技术、动态化学键的引入、模块化的疫苗组装方法等手段，实现了抗原的高效递送和深层次的免疫细胞激活。

实例一：针对肿瘤治疗，团队基于四种噁唑啉单体（MeOx、MestOx、ButEnOx和BuOx）开发了一种ABCD型共聚物P[MeOx-MestOx-ButEnOx-BuOx]（PMMEBOx）聚噁唑啉纳米疫苗平台，通过化学键合不同的肿瘤新生抗原肽，克服了新生抗原肽理化性质差异大、疫苗生产困难的瓶颈。该平台显著提高了抗原在淋巴结的积累和渗透能力，并诱导了强大的肿瘤特异性CD8+ T细胞反应，从而显著增强了疫苗的抗肿瘤效果（图2.1-2.2）。此外，团队开发了高效精准的肿瘤多肽纳米疫苗，通过动态共价键实现纳米颗粒尺寸的精确转变，成功克服淋巴结次级窦的渗透屏障，大幅提升了肿瘤疫苗的细胞免疫活性。课题组首次提出“动态变构尺寸转变纳米疫苗”（DashVax），通过动态共价键调控，实现从102 nm到5 nm的尺寸转变，显著提高了疫苗在淋巴结内深层的渗透能力，从而提升了肿瘤特异性T细胞的激活效率，在多个肿瘤模型中表现出显著的肿瘤抑制效果（图2.3-2.5）。为进一步提高纳米疫苗的淋巴结渗透效率，团队开发了一种基于逆Diels-Alder动态共价键连接的多肽纳米疫苗平台，通过时间控制的自发断裂释放抗原，实现抗原在淋巴结内持续有效释放，有效克服次级窦滞留的障碍，大幅提升了疫苗的细胞免疫效果（图2.6）。

实例二：在病毒疫苗领域，课题组研发了一系列模块化的仿病毒结构聚合物纳米颗粒疫苗（VPNVax），利用聚乙二醇-聚乳酸（PEG-b-PLA）纳米颗粒通过后修饰的方式快速展示抗原蛋白。该平台能够快速适应不同病毒的抗原需求，并表现出优异的免疫原性，诱导长效持久的特异性抗体和病毒中和活性（图2.7-2.9）。为进一步提升仿病毒颗粒疫苗的免疫效果，团队开发了在颗粒表面同时展示TLR7/8激动剂和抗原蛋白的一体化仿病毒疫苗平台（iVPNVax），实现了抗原与佐剂的空间共递送，显著提升了淋巴结驻留Tfh细胞和浆母细胞的协同扩增及CD8⁺T细胞的激活，不仅能够同时激活有效的体液免疫和细胞免疫，还能在攻毒实验中通过二元疫苗实现对新冠病毒以及流感病毒的交叉保护（图2.10-2.11）。

在载体结构优化方面，课题组创新性地开发了具有各向异性结构的仿病毒杆状纳米疫苗（RLNVax），系统研究了颗粒结构的各向异性对疫苗在淋巴结内引流效率及B细胞激活效果的影响，证实了杆状结构纳米疫苗相比传统球形纳米疫苗能够更高效地引流至淋巴结，诱导更强的体液免疫反应（图2.12）。

综上所述，本课题组通过不断创新载体材料设计、动态尺寸调控技术和疫苗模块化组装策略，有效解决了疫苗抗原向淋巴结内输送的时空调控难题和传染病疫苗的仿生设计，显著提升了疫苗的整体免疫效力。

图2.1 基于POx的多种新抗原肽递送系统示意图，用于提高肽抗原的可用性。虽然大多数游离形式的新抗原肽不能被处理并呈递给 T 细胞，但基于 POx 的结合递送系统可以将所有新抗原肽处理给 T 细胞，从而提高新抗原疫苗的成功率。

图2.2 肿瘤新抗原肽筛选、疫苗制备及对MC38肿瘤模型的治疗效果。

图2.3 DashVax高效深给药的制备及机理研究。

图2.4 NoncVax和DashVax的淋巴引流和分布。

图2.5 MC38肿瘤模型疫苗治疗的抗肿瘤作用及免疫分析。

图2.6 PMBOxSH 通过OND 连接体结合抗原的自发释放行为验证。

图2.7 基于基于融合蛋白技术的VLP疫苗和基于聚合物纳米载体的模块化仿病毒结构纳米颗粒疫苗（VPNVax）的构建思路。

图2.8 冷冻电镜下VPNVax疫苗颗粒的仿病毒结构特征。

图2.9 不同价数和佐剂条件下VPNVax的体液免疫刺激活性测试和体内淋巴结回流刺激效果测试。

图2.10 iVPNVax有效实现小鼠淋巴结中B-Tfh细胞协同激活。

图2.11 iVPNVax可同时激活小鼠体内的体液免疫和细胞免疫。

图2.12 TPE-PBLG (TG) 或 TPE-PBLG- b -PEG-Mal (TGE) 材料的纳米自组装。

图2.13 杂环修饰聚乙烯亚胺材料作为新型疫苗佐剂用于肿瘤疫苗的设计。

图2.14 杂环修饰聚乙烯亚胺材料的固有免疫刺激活性测试。

图2.15 基于新型佐剂材料的肿瘤疫苗对小鼠肿瘤的治疗效果评价。

3）高分子核酸/mRNA递送载体

随着分子医学和递送技术的快速发展，疾病治疗正加速迈入基因治疗时代。相比传统疗法，基因治疗通过调控或修复致病基因，从源头实现精准干预，具备持久性和个体化优势。mRNA等可编码核酸药物的兴起，结合新型递送系统的进步，显著提升了治疗的安全性与适应症范围。基因治疗正逐步从罕见病拓展至肿瘤、感染等重大疾病领域，标志着医学模式的深刻变革。

本课题组致力于结合组合化学、人工智能与多维成像技术，系统开发新一代高效且具器官选择性的mRNA递送载体。通过组合化学构建结构多样的功能高分子材料库，涵盖亲水性调节、pKa优化与响应性结构设计，提升递送效率与组织靶向性。依托自动化高通量筛选平台，系统评价材料在细胞与动物模型中的递送性能，并引入高内涵成像与结构光照明超分辨显微技术，实时解析载体在细胞内的转运行为与翻译过程。基于多模态数据，进一步构建AI预测模型，实现递送效率和靶向性的精准预测与材料智能优化。最终形成“组合合成-成像解析-AI建模”闭环平台，为高效、安全、靶向精准的mRNA治疗体系构建提供材料与技术支撑，推动其在疫苗、基因治疗和肿瘤免疫等领域的转化应用。

图3.1 创新“组合化学合成+机器学习”辅助的高效载体开发全流程示意

图3.2 脂质-聚氨基酸类高分子mRNA递送载体的构建图

图3.3 PLG-PPs/mRNA复合物的制备和结构筛选

图3.4 PLG-PPs/mRNA复合物的内化和内体逃逸

图3.5 PLG-PPs/mRNA复合物的体内转染

图3.6 脂质-聚乙烯亚胺类高分子mRNA递送载体的构建

图3.7 PEI-PPs的结构筛选

图3.8 PEI-PPs的质量比控制的器官选择性转染

图3.9 PEI-PPs/mRNA复合物蛋白冠的蛋白质组学研究

图3.10 胞内释放增强的聚合物mRNA载体的构建

图3.11 EIRP/mRNA复合物的组装和响应性mRNA释放

图3.12 EIRP的体外筛选

图3.13 EIRP增强mRNA的胞内释放和蛋白表达

图3.14 优选EIRP的体内转染持续性

图3.15 优选EIRP构建新冠mRNA疫苗的免疫效力

图3.16 优选EIRP构建肿瘤疫苗的免疫效力

图3.17 磷脂高分子mRNA载体的构建

图3.18 优选磷脂高分子的体内转染

图3.19 自优化AI模型的开发和结构预测

4）免疫调控高分子

免疫治疗的核心优势在于其“治本”特性。传统化疗如同无差别轰炸，而免疫治疗是训练特种部队精准打击。免疫调控高分子（Immunomodulatory Polymers）是一类能够主动调节免疫系统功能的高分子材料，在生物医学领域（如药物递送、组织工程、疫苗开发、肿瘤免疫治疗等）具有重要应用价值。它们通过物理化学特性（如分子结构、电荷、亲疏水性、降解性）或负载的生物活性分子，影响配体与受体的结合来进而影响免疫治疗的过程，精确地增强或抑制免疫应答。

STING，全称干扰素刺激因子，是固有免疫中重要的信号分子。相对于其他通路，STING具有明显的优势：主要释放I型干扰素，从而在强烈激活免疫细胞产生免疫效应的同时而不引起强烈的炎性反应。因此STING免疫通路是最具潜力的激活固有免疫的途径之一，以此为靶点开发免疫刺激型高分子治疗药物前景广阔。

唾液酸是一类表达于细胞表面糖蛋白或糖鞘脂末端的九碳糖，其通过与免疫细胞表面的唾液酸结合型免疫球蛋白样凝集素（Siglec）的识别，决定着免疫细胞的角色与功能，是炎性因子风暴、自体免疫疾病、肿瘤等研究的重要靶点，据此开发免疫抑制型高分子材料极具价值。

本方向从免疫刺激型和免疫抑制型两个方向出发，开发出一系列结构精准、安全高效的免疫调控高分子，推动免疫治疗创新药物的发展。