赵桂森 - 山东大学

个人简介

1979－1983年山东医学院药学系学习，获学士学位；1985－1986年北京医科大学药学院进修学习 1988－1991年山东医科大学药物化学专业硕士研究生，获硕士学位，2006年获山东大学药物化学专业博士学位 1998－1999年在美国爱荷华大学 (The University of Iowa) 化学系研修 2011年5－8月美国西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）高级研究学者 1983年~至今，一直从事药物化学教学和科研工作，先后任助教（1983）、讲师（1992）、副教授（1997）、教授（2001），2007年遴选为博士生导师。主讲本科生药物化学课程。

研究领域

1．基于PI3K/Akt信号传导通路的抗肿瘤药物研究 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt（protein kinase B, PKB）信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见。PI3K/Akt信号传导通路的持续激活是癌细胞生长与存活的决定因素，阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略，此信号通路的抑制剂成为肿瘤，尤其是对PI3K/Akt信号通路持续活化所引起的肿瘤的潜在治疗药物。我们基于PI3K/Akt的结构，进行直接药物设计(direct drug design)和间接药物设计(indirect drug desgin)，经化学合成、生物学评价，发现结构新颖的抗肿瘤先导物。 2．以GSTpi为靶标的抗肿瘤药物研究 GSTPi是GST（glutathione-S-transferases）同工酶中的一种，它催化谷胱甘肽与包括化疗药物在内的多种底物结合，引起化疗药物的快速解毒；GSTPi还作为细胞信号通路调节因子，抑制多种下游诱导细胞凋亡因子的激活，从而抑制细胞凋亡。GSTPi是JNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制剂，通过蛋白-蛋白相互作用与JNK形成复合物，阻断JNK激活。特异性GSTPi抑制剂，可使GSTPi-JNK复合物解离，GSTPi自身形成二聚体或多聚体，使被抑制的JNK活性逆转，从而诱导细胞凋亡。GSTPi还参与催化蛋白质翻译后修饰 — 蛋白质S-谷胱甘肽化修饰，一些参与信号转导的蛋白质被修饰后在信号通路中的作用发生变化，可导致包括肿瘤在内的多种疾病的产生。因此，发现选择性的GSTPi抑制剂具有重要意义。 3．以HIV整合酶为靶标的抗艾滋病药物研究 HIV是AIDS的病原体。HIV侵入人体后，在逆转录酶作用下，病毒RNA逆转录为前病毒DNA，在整合酶的作用下，与宿主细胞染色体DNA整合，转录出病毒基因组RNA和信使RNA，合成的病毒蛋白质在蛋白酶作用下产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来。病毒DNA与宿主DNA整合的第一步从病毒DNA 3’ 端各切割掉2个核苷酸，暴露出高度保守的3’ 末端是CA核苷酸（3’-end processing）；第二步是链转移(strand transfer),整合酶切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA 3’ 端带自由羟基的碱基与宿主DNA 5’ 端共价连接；第三步是宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程。HIV整合酶的特异性抑制剂能阻断HIV与宿主细胞染色体的整合；而且，在人体内尚未发现整合酶的细胞类似物，所以整合酶是寻找新的抗HIV药物的一个理想靶点。我们的研究课题是以HIV整合酶为靶点，进行合理药物设计（rational drug design），测定化合物对HIV整合酶的抑制活性、抗病毒活性及细胞毒性，探索构效关系，发现新型的抗艾滋病药物。

近期论文

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1. Jianzhen Liu, Bo Liu, Guangzhu Guo, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Discovery of novel androgen receptor antagonists: a hybrid approach of pharmacophore-based and docking-based virtual screening. Anticancer Drugs, 2015, 26: 747-53 2. Daoguang Zhang, BikashDebnath, ShenghuiYu, Tino Wilson Sanchez, FraukeChrist, Yang Liu, ZegerDebyser, NouriNeamati, Guisen Zhao*.Design and discovery of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4- carboxamide inhibitors of HIV-1 integrase. Bioorg. Med. Chem., 2014, 22: 5446-5453. 3. Dezhi Yang, Peng Wang, Jianzhen Liu, Hualu Xing, Yang Liu, WenchengXie, Guisen Zhao*.Design, synthesis and evaluation of novel indole derivatives as AKT inhibitors. Bioorg Medl Chem. 2014, 22: 4. Yijing Li, JingkunGeng, Yang Liu, Shenghui Yu, and Guisen Zhao*. Thiadiazole—a Promising Structure in Medicinal Chemistry. ChemMedChem, 2013, 8: 27–41. 5. Guyue Liu, Rui Wang, Yuetong Wang, Pengzhan Li, Guisen Zhao, Linxiang Zhao, and Yongkui Jing. Ethacrynic Acid Oxadiazole Analogs Induce Apoptosis in Malignant Hematologic Cells through Downregulation of Mcl-1 and c-FLIP, Which was Attenuated by GSTP1-1. Mol Cancer Ther, 2013, 12: 1837-1847. 6. S. Yu, P. Wang, Y. Li, Y. Liu &G. Zhao*. Docking-based CoMFA andCoMSIA study of azaindole carboxylic acid derivatives as promising HIV-1 integrase inhibitors. SAR and QSAR in Environmental Resea366-373. 7. Wencheng Xie, Yanzhen Yin, Dezhi Yang, Guisen Zhao*. 3D-QSAR and molecular docking studies of ATP-cmpetitive inhibitors with the scaffold 4-(piperazine-1-yl)pyrimidine. Chemical Biology Letters, 2014, 1: 44-54.rch, 2013, 24: 819-839 8. Ting Li; Guyue Liu; Hongcai Li; Xinmei Yang; Yongkui Jing; Guisen Zhao*. The synthesis of ethacrynic acid thiazole derivatives as glutathione S-transferase pi inhibitors. Bioorg Med Chem, 2012, 20, 2316-2322. 9. Peng Wang, Linna Zhang, Guisen Zhao*. Developments in Selective Small Molecule ATP-Competitive Inhibitors Targeting the Serine/Threonine Kinase Akt/PKB. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2011, 11(13): 1093-1107. 10. Xinmei Yang, Guyue Liu, Hongcai Li, Yun Zhang, Dandan Song, Chunmin Li, Rui Wang, Bo Liu, Wen Liang, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Novel Oxadiazole Analogues Derived from Ethacrynic Acid: Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationships in Inhibiting the Activity of Glutathione S-Transferase P1-1 and Cancer Cell Proliferation. J Med Chem 2010, 53(3): 1015-1022.