近日，本课题组在中科院2区杂志《Small Science》（2025年最新影响因子：8.3）上成功发表题为“Spatiotemporally controlled bioorthogonal prodrug activation for precise chemotherapy”的研究性论文。

生物正交化学已成为前药激活的一种革新性策略，能够通过局部药物合成降低系统毒性，并克服传统化疗的关键局限，展现出良好的应用前景。在众多生物正交工具中，反式环辛烯（TCO）与四嗪（Tz）之间的逆电子需求Diels–Alder（IEDDA）反应因其优异的化学选择性、快速反应动力学及模块化特性而备受关注。然而，基于IEDDA的系统在体内应用中仍面临药代动力学不匹配、Tz激活剂与TCO前药扩散不受控等问题，常导致脱靶激活及肿瘤选择性下降。为此，我们开发了一种时空可控的IEDDA（SC-IEDDA）策略，将生物正交IEDDA反应与分别响应内源性和外源性刺激的纳米平台相结合，从而在肿瘤组织中实现前药的时空调控激活，以达成精准化疗。该策略采用双组分模块化设计：（i）封装TCO修饰阿霉素前药（TCO-DOX）的pH敏感型ZIF-8纳米颗粒，记为TCO-DOX@ZIF-8；（ii）由含Tz基团的两亲分子自组装形成的、负载吲哚菁绿（ICG）的近红外光响应纳米胶束，其中Tz通过硫缩酮（TK）连接子与聚乙二醇（PEG）共价连接。在静脉共注射至4T1乳腺荷瘤小鼠后，两个纳米平台在体循环中保持稳定，ZIF-8的结构空间屏蔽与PEG层有效避免了IEDDA反应的过早激活。在借助增强渗透与滞留效应实现肿瘤被动富集后，ZIF-8在酸性肿瘤微环境中解离，局部释放TCO-DOX；同时，近红外激光照射触发ICG产生活性氧，断裂TK连接子并释放Tz激活剂。动物实验表明，该策略可显著降低药物的系统毒性，有效提高化疗安全性，并实现显著的抗肿瘤效果。这一刺激门控的生物正交激活策略为精准癌症治疗提供了一个通用型平台，并有望拓展至其他需要时空调控药物释放的疾病治疗领域。

论文链接: https://doi.org/10.1002/smsc.202500483