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研究方向

1. 生物催化与蛋白质工程

生物催化是利用酶或者生物有机体(细胞、细胞器等)作为催化剂进行化学转化的过程,是生物制造的重要科学基础。生物催化具有反应条件温和、选择性高等优点,逐渐成为制造化工品、药品及其中间体的关键技术。例如,重磅药物阿托伐他汀钙及西他列汀的工业化生产中,关键手性中间体的制备分别是由酮还原酶及转氨酶来完成的。蛋白质工程是拓宽生物催化剂底物谱、提高及翻转生物催化剂选择性的一种重要策略,通过定向进化或理性设计可突破野生型生物催化剂的固有催化特征,获得理想生物催化剂。我们实验室目前研究方向为生物催化与蛋白质工程:主要包括生物催化剂的发现及挖掘、生物催化剂与底物识别及催化机制、通过蛋白工提高生物催化剂的活性及选择性、手性药物及其中间体的生物催化合成及活性天然产物的生物转化等。所涉及的酶的类型包括酮还原酶、烯还原酶、脂肪酶、P450酶等。例如近期短链脱氢酶立体选择性精确调控(ACS Catalysis 2018)、酮还原酶的蛋白质工程改造(ACS Catalysis 2016)等相关工作。

(酶的发现及蛋白工程策略)


2. 天然产物生物合成与合成生物学

天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源,也是生物医学研究的重要工具分子。据报道,1981年至2014年全球批准上市的小分子药物中超过30%都直接或间接来源于天然产物。因此发现具有独特结构和活性的天然产物及其衍生物对于新药创制具有重要意义。近年来,随着基因组学及大规模测序的发展,越来越多的微生物、植物基因组被公布,基于基因组信息的天然产物的发现和研究迎来新的热潮。我们实验室另外一个研究方向为天然产物生物合成与合成生物学,主要包括天然产物及其生物合成基因簇的挖掘,生物合成基因簇中关键酶的催化机制,萜合成酶及萜类化合物的生物合成、天然产物及非天然产物的生物合成等。例如近期一种独特的嵌合型萜合成酶的发现及结构域替换工作(Angewandte Chemie International Edition 2016)等。

(研究实例:独特的嵌合型萜合成酶及其结构域替换)

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