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研究方向
本课题组研究领域为天然活性成分研究与开发,主要研究方向为:
1.    基于天然产物的合理药物设计与研究, Rational drug design and development based on Natural products;
2.   天然产物全合成与结构修饰, The total synthesis and structural modification of natural product;
3.   天然产物生物转化与仿生合成研究, The biotransmation and biomimic study on natural product;
4.   计算化学在天然产物化学中的应用, The application of t
heoretical calculation in the study of natural product

基于天然产物的合理药物设计与研究

 Rational drug design and development based on Natural products

天然产物是药物研究最重要的来源,据统计,在1981-2012年间批准上市的药物中超过50%的 药物来源于天然产物。我们致力于基于天然产物的药物研究与开发工作,期望通过合理药物设计和计算机辅助药物设计相结合,发现具有开发价值的创新性药物。近期,我们主要集中在针对神经退行性疾病,主要包括阿尔茨海默病和帕金森疾病的药物设计、合成及生物活性评价研究。由于这些类型疾病病因的复杂性,通过传统 的一药一靶设计理念得到的化合物只能缓解症状,不能彻底治愈疾病,所以,我们致力于一药多功能药物设计的策略,希望能够开发出同时作用于胆碱酯酶、淀粉样蛋白、单胺氧化酶、金属离子螯合、氧化应激等的多功能药物。
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他克林-大黄酸缀合物的合成
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他克林-大黄酸缀合物的多功能活性
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他克林-大黄酸缀合物与胆碱酯酶的作用方式  Org Biomol Chem 2014, 12, 801-814
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运用一药多功能策略设计的治疗阿尔茨海默病的白藜芦醇亚胺衍生物 Eur J Med Chem 2013, 71C, 36-45.


近日,国际知名期刊Journal of Medicinal ChemistryIF6.205在线发表团队的最新研究成果——Design and SAR of Withangulatin A Analogues that Act as Covalent TrxR Inhibitors through the Michael Addition Reaction Showing Potential in Cancer Treatment(Journal of medicinal chemistry 2020,63, 11195-11214, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01128)该文章被选为该期刊20206319期的封面文章。

我们前期从苦蘵中分离得到的睡茄内酯类化合物withangulatin A。发现其在多种肿瘤细胞中有较好的抑制作用,由于其靶点不明确,并且对正常细胞毒性较大,对其进行结构修饰,期望得到靶点明确的天然产物修饰物。结合文献研究,确定对4-位羟基从两个方面,即酯化和氨基甲酸酯化两个方面进行结构修饰,经过多轮优化得到41个衍生物,初步的细胞毒活性筛选,发现化合物13a对结肠癌细胞表现良好的抑制活性。 


采用我国研究人员开发的PharmaMapper平台进行靶点的搜寻,结合网络药理学推测13a作用的靶点是TrxR,该推测在体外酶活实验中得到确证。

进一步综合使用共价键分子对接、HRMS、在线NMR分析和蛋白质谱等证明13a可以通过共价键结合在TrxR498号硒代半胱氨酸残基,特异性的抑制TrxR


13a进行了深入的药理研究,发现13a作为新型的TrxR共价抑制剂,通过抑制Trx,激活ASK1-P53通路,损伤肿瘤细胞DNA和周期阻滞;同时,通过抑制TrxR,使得细胞产生大量ROS,诱导细胞凋亡,达到肿瘤的潜在治疗效果。


天然产物全合成与结构修饰

The total synthesis and structural modification of natural product

通过碳氢活化完成了肉桂酸类、双苯乙烯类、查尔酮类和香豆素类天然产物的合成

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Org. Lett.(IF: 6.492)201921 (6), 1841–1844

我 们课题组从姜科山姜属植物中分离到许多结构新颖的天然产物,这些天然产物是我们进行天然产物全合成和仿生合成的目标化合物。其中一些由查尔酮或二 氢黄酮与双苯庚烷通过迈克尔加成形成的Calyxin型天然产物结构比较新颖,是我们的主要研究对象。在我们前期研究中,我们提出的一些生物合成路线被相 关领域的专家学者利用,完成了部分天然产物的全合成。
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应用吡咯催化的新型多米诺反应合成多取代的环己酮衍生物( Tetrahedron Letters 2013,54, 1405-1408)
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天然产物生物转化与仿生合成研究

The biotransmation and biomimic study on natural product

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应用苦瓜过氧化物酶生物转化和厚朴酚形成的三聚体和二聚体研究( Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22, 762-771)


计算化学在天然产物研究中的应用

The application of theoretical calculation in the study of natural product

采用半经验、密度泛函理论和从头计算方法进行量子化学计算,研究化合物结构,动力学、反应过渡态;计算化合物的核磁,红外,拉曼和紫外光谱;通过计算电子圆二色谱和振动圆二色谱确定化合物的绝对构型。
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LC-CD在线分析轴手性化合物及应用量子化学计算ECD方法确定轴手性化合物的绝对构型
( J Agr Food Chem 2013, 61, 1501-1508.)
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应用量子化学计算NMR确定化合物的结构 (Org Lett 2011, 13, 3380-3383)