86036
当前位置: 首页   >  组内活动   >  基于共价单域抗体的膜蛋白靶向降解技术GlueTAC
基于共价单域抗体的膜蛋白靶向降解技术GlueTAC
发布时间:2021-10-14

https://mp.weixin.qq.com/s/gJgPCTifDjHMLLB8ozaGzQ

基于共价单域抗体的膜蛋白靶向降解技术GlueTAC

J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 40, 16377-16382

Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation

Publication Date: October 1, 2021

https://doi.org/10.1021/jacs.1c08521

传统的小分子药物往往是通过抑制靶标蛋白活性来发挥作用,存在着抑制不彻底或诱发耐药性的问题。而蛋白质靶向降解技术(例如PROTAC等)通过特异性降解胞内靶标,直接消除了引起异常表型的蛋白质,为药物开发提供了全新的思路。但PROTAC分子所依赖的降解机器泛素-蛋白酶体位于细胞内,所以绝大多数的靶标是胞内蛋白1。近年来,C. Bertozzi教授和J. Wells教授先后发表了膜蛋白的靶向降解策略LYTAC2AbTAC3,他们分别利用细胞膜上的受体CI-M6PRE3泛素连接酶RNF43将目标膜蛋白转运至溶酶体中降解。然而,这两种策略依赖于细胞表面特定蛋白质(受体或者酶)的表达,目前还缺乏一种通用型膜蛋白靶向降解技术。

近日,北京大学陈鹏-林坚合作团队在J. Am. Chem. Soc.上在线发表了题为Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation的文章,开发了一种基于共价单域抗体的通用型膜蛋白靶向降解技术GlueTAC,如图1。经过共价改造的单域抗体(GlueBody)能与膜蛋白抗原如PD-L1通过原位交联反应形成共价键,减少内吞降解过程中的抗原解离和逃逸;同时,与共价单域抗体偶联的细胞穿膜肽和溶酶体分选序列(CPP-LSS)在无需借助细胞表面特定蛋白质的情况下,有效促进了“共价单域抗体-靶标膜蛋白”复合物的内吞和溶酶体转运,最终实现了靶向溶酶体的膜蛋白降解。


参考文献

  1. Samarasinghe, K. T. G.; Crews, C. M., Targeted protein degradation: A promise for undruggable proteins. Cell Chem. Biol. 2021, 28 (7), 934-951.

  2. Banik, S. M.; Pedram, K.; Wisnovsky, S.; Ahn,G.; Riley, N. M.; Bertozzi, C. R., Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature 2020, 584 (7820), 291-297.

  3. Cotton, A. D.; Nguyen, D. P.; Gramespacher,J. A.; Seiple, I. B.; Wells, J. A., Development of Antibody-Based PROTACs for the Degradation of the Cell-Surface Immune Checkpoint Protein PD-L1. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143 (2), 593-598.

  4. Ge, Y.; Chen, L.; Liu, S. B.; Zhao, J. Y.;Zhang, H.; Chen, P. Enzyme-Mediated Intercellular Proximity Labeling for Detecting Cell-Cell Interactions. J. Am.Chem. Soc. 2019, 141 (5), 1833-1837.

  5. Cheng, Z. J. J.; Karassina, N.; Grailer, J.; Hartnett, J.;Fan, F.; Cong, M., Novel PD-1 blockade bioassay to assess therapeutic antibodies in PD-1 and PD-L1 immunotherapy programs. Cancer Res. 2015, 75.