牛皮癣和特应性皮炎是影响数百万患者的皮肤疾病。在这里，我们表征苯并氧杂硼酸酯磷酸二酯酶（PDE）-4抑制剂，这是一类新的局部类药物，在2期或3期研究中已证明对牛皮癣和特应性皮炎具有治疗作用。Crisaborole [AN2728，4-（（（1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo [c] [1,2] oxaborol-5-yl）oxy]苄腈]，compd2 [2-乙氧基-6-（（1-羟基- 1,3-二氢苯并[c] [1,2] oxaborol-5-基）氧基）烟腈]，compd3 [6-（（1-羟基-1,3-二氢苯并[c] [1,2] oxaborol-5 -基）氧基）-2-（2-异丙氧基乙氧基）烟腈]和compd4 [5-氯-6-（（1-羟基-1,3-二氢苯并[c] [1,2]氧杂硼-5-基）氧基）-2-（（（4-氧戊基）氧基）烟腈]是有效的PDE4抑制剂，对PDE4同工型具有相似的亲和力，并且对催化域和全长酶具有同等的抑制作用。这些苯并氧杂硼烷对其他PDE同工酶的活性较低。Compd4与PDE4B2的催化结构域结合，其氧杂硼烷基与催化双金属螯合，并在底物水解过程中与cAMP中的磷酸盐重叠，并且相互作用扩展到腺嘌呤口袋中。在细胞培养中，苯并x硼烷PDE4抑制剂抑制肿瘤坏死因子-α，白介素（IL）-23，IL-17，干扰素-γ，IL-4，IL-5，IL-13和IL-22的释放，以及这些细胞因子导致皮肤结构和屏障功能的病理变化，以及特应性皮炎和牛皮癣的免疫失调。用compd3或N（6），2'-O-二丁酰腺苷3'，5'处理 环一磷酸增加人单核细胞中cAMP反应元件结合蛋白的磷酸化，并减少人T细胞中细胞外信号调节的激酶磷酸化；这些变化导致细胞因子产生减少，并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13，IL-22，IL-17F和IL-23转录，以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反，重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。这些变化导致细胞因子产生减少，并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13，IL-22，IL-17F和IL-23转录，以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反，重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。这些变化导致细胞因子产生减少，并且是compd3阻止细胞因子释放的机制之一。局部compd3渗透皮肤并抑制佛波肉豆蔻酸酯乙酸酯诱导的IL-13，IL-22，IL-17F和IL-23转录，以及卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反，重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。IL-23转录和卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反，重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。IL-23转录和卡泊三醇诱导的小鼠胸腺基质淋巴细胞生成素表达。皮肤变薄是糖皮质激素的主要剂量限制副作用。相反，重复使用compd3不会使小鼠皮肤变薄。这些发现表明苯并氧杂硼烷PDE4抑制剂在治疗牛皮癣和特应性皮炎方面的潜在益处和安全性。



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