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绿色制药团队在绿色合成研究领域取得新进展
发布时间:2024-03-01

绿色制药团队在绿色合成研究领域取得新进展

图文来源:余品科

近期,生物与制药学院绿色制药团队在绿色可持续科学技术领域顶级期刊《绿色化学》(Green Chemistry,英国皇家化学会期刊,中科院升级版一区,IF=9.8)上发表题为“水介导的简单炔烃不对称加氢官能化一锅多步合成手性1,3-二芳基丙-1-醇”的论文。

手性1,3-二芳基丙-1-醇骨架广泛存在于生物活性药物及药物中间体中,对其高效合成方法研究具有重要意义。一锅多步反应可用廉价易得的简单原料构建高价值的复杂分子,具有高效和高环保性特点,近年来取得了很大进展。一锅多步转化由于一锅中不同步骤的反应条件相容性而充满挑战。通过一锅多步反应将炔烃直接转化为醇被认为是最有效的策略。

周海峰教授团队以简单易得的炔和醛为起始原料,通过水合-Aldol缩合-ATH反应,一锅法高效不对称合成手性1,3-二芳基丙-1-醇。这种一锅多组分方法以水作为溶剂,且不需要额外的金属催化剂或氧化剂,具有原子经济性、环境友好性和广阔的底物范围。以高效和高对映选择性(高达83%的产率和>99% ee值,高达10 000 S/C)生成手性1,3-二芳基丙-1-醇(图1)

    

图1 炔烃不对称转化为手性醇

该方法具有很好的实用性,结果表明即使在0.05 mol%的低催化剂负载下,一锅多步反应的效率仍然令人满意,克级规模下取得74%收率及98% ee。令人惊讶的是,催化剂用量进一步减少到0.01 mol%仍能取得68%收率和98% ee。(图2a)值得注意的是,通过作者新开发的催化方法生产的手性仲醇可以在铜催化下顺利转化为黄酮结构,以46%收率及92% ee得到(R)-BW683C(一种有效的鼻病毒体外复制抑制剂)(图2b)。最后,作者通过对照实验提出了反应机理。首先,苯乙炔(1a)在质子酸存在下水合生成苯乙酮(8),然后与苯甲醛(2a)进行Aldol-缩合,得到α,β-不饱和酮9。随后,中间体9进行ATH反应1,4-还原,形成酮10,酮10最后进行立体特异性还原,得到手性醇3a。在这种转化中,水不仅参与水合步骤,而且充当溶剂。(图2c)

图2 克级反应及合成转化

上述成果于2024222日以题为《Water-mediated one-pot multi-step synthesis of chiral 1,3-diarylpropan-1-ols by asymmetric hydrofunctionalisation of simple alkynes》(“水介导的简单炔烃不对称加氢官能化一锅多步合成手性1,3-二芳基丙-1-醇”)在线发表于Green Chemistry。文章第一作者是三峡大学生物与制药学院硕士研究生余品科(近期还以第一作者在Adv. Synth.Catal., IF=5.4, 中科院二区,发表研究论文1篇,https://doi.org/10.1002/adsc.202301186,毕业后拟去武汉大学攻读博士学位)和刘祈星副教授。通讯作者为周海峰教授和尹聪聪博士等。三峡大学绿色制药团队(https://www.xmol.com/groups/zhouhf)多年从事不对称催化合成,绿色合成新方法,药物合成工艺,流动合成技术等领域。

论文链接:

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/gc/d3gc04945k/unauth