Nat Comput Sci | 毕文健团队开发出生存数据分析的GWAS新算法 - 课题组新闻

近年来，全球范围内涌现了很多大型生物样本库（Biobank），为全基因组关联研究（GWAS）提供了重要的研究资源。基于电子健康记录，生物样本库的研究范畴已从传统的数量性状、质量性状拓展到结构更为复杂的数据形式。例如，生存数据表型既可以描述事件是否发生，也可以描述事件发生的时间，比传统的二分类表型更全面和细致。毕文健、周涠团队前期开发了SPACox, GATE等多个基于Cox回归模型的分析算法，这些算法可以有效分析大型生物样本库中的生存数据表型【1-3】。然而，当真实队列中存在较高的病例抽样率（case ascertainment）时，目前主流Cox回归类GWAS方法存在明显的统计效力缺失。

大型生物样本库收集了大量个体层面的基因型数据。基于基因型数据，可以获取群体的等位基因频率（Allele Frequency, AF）信息。这些信息既反映了遗传多样性，也是GWAS发现易感基因的重要参数。利用大型生物样本库中的等位基因频率，可以助力传统小队列的GWAS分析统计效力。然而，由于不同批次数据之间的批次差异，引入等位基因频率信息往往会造成大量假阳性分析结果，目前亟需方法学创新，以充分校正批次效应并利用等位基因频率信息提升统计效力。
2025年9月12日，北京大学基础医学院的毕文健团队在Nature Computational Science期刊发表工作Applying weighted Cox regression to genome-wide association studies of time-to-event phenotypes。该工作提出了一个生存数据分析的GWAS新算法WtCoxG，在病例抽样偏倚时仍有较高的统计效力，而且可以有效引入外部的等位基因频率信息以提升统计效力。数值模拟和UK Biobank实际数据分析验证了算法的有效性，并找出了多个显著的遗传位点。毕文健课题组近期开发出一系列基于回顾式框架 (retrospective framwork) 的GWAS新算法，包括SPAmix (Genome Biology, 2025), SPAGRM (Nature Communications, 2025a), SPAGxE (Nature Communications, 2025b)。本文工作同样基于回顾式框架，体现出该框架比传统方法有更广泛的适用场景。
WtCoxG算法具有以下特性：1）加权Cox回归校正病例抽样偏倚：通过对病例与对照样本赋予不同权重，能够消除抽样过程导致的估计偏倚，并提升统计效力；2）鞍点近似与正态分布混合策略：结合两种近似方法，实现对低频变异的准确快速检测，兼顾速度与准确性；3）利用外部信息提升统计效能：通过引入UK10K、gnomAD等公开资源或大型生物样本库的外部等位基因频率数据，在充分校正数据批次效应（batch effect）的前提下，显著提升对疾病易感基因位点的检验能力；4）高效计算与大规模可用性：在分析大型生物样本库时，CPU计算时间和内存管理能力显著优于同类方法。R包可在网站下载（https://wenjianbi.github.io/grab.github.io/）。
北京大学基础医学院22级博士生李莹为本文的第一作者，北京大学基础医学院毕文健研究员为本文的最后通讯作者，Broad Institute的周涠和北京大学第六医院的孙瑶瑶博士是本文的共同通讯作者。马雨茁、徐赫、朱旻和北京大学第六医院的岳伟华教授是本项工作的主要贡献者。

毕文健博士毕业于中国科学院数学与系统科学研究院，先后在美国圣裘德儿童研究医院和密歇根大学从事博士后研究，在领域内具有重要影响的期刊或会议上发表学术论文30余篇。作为第一作者或通讯作者，部分工作发表于Nature Genetics (2022), Nature Computational Science (2025), Nature Communications (2025a, 2025b, 2025c), Genome Biology(2025)等期刊。毕文健博士于2021年6月加入北京大学基础医学院组建统计遗传学、生物信息学实验室，2021年度入选国家级青年高层次人才计划（300万）。研究方向涉及全基因组关联分析、生物医学大数据分析、基于人工智能的遗传学分析等相关算法设计。现因科研工作需要，公开招聘博士后1-2名，数据分析员1-2名，实验室管理人员1名。欢迎感兴趣的研究人员应聘。新录用人员的人事管理方式按北京大学相关规定执行。招聘将坚持公开、公平、竞争、择优的原则，经面试考核后择优录取，待遇优厚。详情可见课题组网站https://www.x-mol.com/groups/wenjianb。
原文链接： https://www.nature.com/articles/s43588-025-00864-z