在恶性肿瘤的治疗过程中，相较于采用单一治疗的方法，应用免疫联合治疗将会实现更高的疗效。其中光动力/免疫联合治疗是一种十分具有希望的策略。然而，传统的光动力/免疫联合治疗面临着递送制剂的异步性与联合递送不可避免的毒性影响与制剂失活的风险，限制了预期的治疗效果，如何最大化实现光动力/免疫联合治疗的效果仍是一个重大难题。
2023年12月23日，北京化工大学的徐福建教授和俞丙然教授团队与北京大学口腔医院的王宇光教授在《Biomaterials》杂志（IF = 15.304），在线发表了题为“Genetically light-enhanced immunotherapy mediated by a fluorinated reduction-sensitive delivery system”的工作。该研究设计了一种设计了可同时实现光动力与免疫调节作用的多功能核酸递送系SS-HPT-F108/pMIP-3β-KR（图1），该递送系统在光照条件下，KR实现PDT作用效果的同时，发生死亡的细胞促进MIP-3β蛋白的进一步外泌，提升其对于机体的免疫调节效果，这种多维协同治疗模式提高了免疫联合疗法的疗效，该系统能够将恶性肿瘤恢复为免疫炎症（热）肿瘤。
图1. 多功能核酸递送系统SS-HPT-F108/pMIP-3β-KR的制备及光增强免疫疗法的示意图
近年来，针对恶性肿瘤的治疗越发受到重视，采取光动力/免疫联合治疗策略提升了治疗的效果1-3，但也存在一定问题。光动力/免疫联合治疗往往联合光敏剂与具有免疫效用的蛋白或佐剂进行递送，面临着蛋白易失活的风险与佐剂所带来的额外毒性4。同时，这种共递送策略无法使递送物质进入同一细胞中发挥作用5，使预期治疗效果大打折扣。徐福建教授团队多年来致力于新型核酸递送系统的研究，构建了基于多功能质粒的高效低毒的核酸递送系统（Xu et al., 2020; Zhu et al., 2022; Yu et al., 2023）6-8。
在本研究中，研究人员首先构建了不同含氟量的阳离子聚合物SS-HPT-F，并发现新型阳离子递送载体SS-HPT-F108，由于氟化烷基链和双硫键的引入，其具有优异的还原响应性，细胞内化效率与更快速的内体逃逸性，实现了核酸递送载体生物安全性与高效率的平衡（图2）。
图2. SS-HPT-F的还原响应性与核酸递送能力的表征
研究人员创新设计出一种可同时表达免疫因子与光敏蛋白的联合质粒（pMIP-3β-KR），其被氟化还原敏感的载体SS-HPT-F108递送进入癌症细胞，并完成胞质释放后，同时实现MIP-3β与KR 的双蛋白的高水平表达。在光照作用之后的KR不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还可以通过触发内质网（ER）应激，诱使钙网蛋白翻转至细胞表面，发生ICD效应，激活免疫反应；同时光照后已经死亡的细胞将再次促进MIP-3β外泌，增加MIP-3β的免疫作用效果（图3）。
图3. SS-HPT-F108介导的功能核酸的表达及其体外免疫调节性能
进一步，他们构建了乳腺癌荷瘤小鼠模型验证光动力/免疫联合治疗的效果（图4）。在使肿瘤消退的同时，调动了机体的免疫反应；并在远端肿瘤处实现了光照增强型的免疫治疗，有效抑制了远端肿瘤的生长。递送SS-HPT-F108/pMIP-3β-KR+L后，原发性肿瘤的生长受到强烈抑制，细胞免疫、炎症因子水平都明显提升。采用双侧4T1乳腺癌模型进一步验证SS-HPT-F108/pMIP-3β-KR+L具有最佳抑制转移部位残留癌细胞的能力。
图4. SS-HPT-F108/pDNA的体内抗肿瘤效果与诱导的体内免疫激活
综上所述，研究人员针对肿瘤免疫联合治疗的缺点成功构建了高转染可降解核酸递送系统，并实现了光增强型的免疫治疗，提升了肿瘤的治疗效果的同时，迸发了更优异的免疫性能。
北京化工大学的徐福建教授，俞丙然教授与北京大学口腔医院的王宇光教授为该论文的共同通讯作者，北京化工大学的博士生苏梦蕊为本论文的第一作者。本研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金的资助。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223004416