47488
当前位置: 首页   >  课题组新闻   >  我课题组在AIE型高效光敏剂构建,并用于肿瘤光动力和光热协同治疗方面取得进展
我课题组在AIE型高效光敏剂构建,并用于肿瘤光动力和光热协同治疗方面取得进展
发布时间:2019-10-17

研究背景:

目前,光动力治疗技术(PDT)已经成功应用于多种癌症的治疗。良好的PDT治疗效果与光敏剂(PSs)的性能密切相关,PSs可以在特定波长光源的激发下,进行能量的传递,将氧分子转化成活性氧,例如单线态氧分子(1O2),过量的1O2可以给生物大分子:蛋白质、脂质和DNA等带来损伤,进而导致细胞的凋亡或坏死。构建PSs时扩展的离域芳香π电子结构是必须的,然而π-π堆积结构又容易导致分子在水性环境中聚集的性质,从而对活性氧的产生带来负面影响并降低PDT的治疗效果。为了克服这一局限性,许多纳米载体已经被用于将PSs输送到不同的细胞器中,如线粒体,线粒体作为细胞的“能量工厂”,不仅负责ATP的生成,还发挥着许多其他重要作用,包括产生活性氧、调节细胞信号以及细胞凋亡等。近年来,许多科研工作者致力于将靶向药物递送到线粒体里面,探索高效的肿瘤治疗方法。

为了提高光敏剂的光敏性,可以通过降低最低单线态激发态与最低三线态激发态之间的能隙差ΔE(S1-T1)来提高系间窜越的效率。为了满足上述要求,在四苯乙烯基团上引入不同的给电子基和吸电子基来诱导强电荷转移和分离。因此设计合成了图1中的五种分子,并利用密度泛函理论(TD-DFT)对上述五种分子的能隙差ΔE(S1-T1)进行了计算,在这些TPE衍生物中,MeO-TPE-indo分子具有最低的能隙差0.633eV,这是由于甲氧基和吲哚基团的D-A结构导致HOMO-LUMO轨道的分离,从而导致ΔE(S1-T1)降低,提高分子的光敏性。同时实验结果也表明,MeO-TPE-indo分子在光源的照射下具有较高的单线态氧量子产率(0.89),是一种很好的光敏剂,可以用于光动力治疗(如图1所示)。

1. AIE探针LUMO,HOMO轨道以及能隙差计算结果

光敏剂MeO-TPE-indo上吲哚基团的存在赋予了其线粒体靶向的功能,将MeO-TPE-indo通过氢键和π-π键共轭作用负载到聚多巴胺纳米材料表面,再修饰上PEG长链后得到纳米复合材料PMTi,聚多巴胺具有优异的光热转化能力和良好的生物相容性,粒径在100nm左右,纳米尺寸的结构可以通过EPR效应达到在肿瘤部位的滞留和富集,PMTi材料具有线粒体成像、靶向药物递送、光热与光动力协同治疗的功能。

         2. 线粒体靶向复合体系构建以及肿瘤部位联合治疗

通过对尾静脉注射药物后在不同时间点对药物在小鼠体内各个器官和肿瘤的分布情况进行观察发现,未经载体修饰的MeO-TPE-indo分子主要集中在肝脏和肾的部位,且经过约12小时后,分子可以代谢完毕,经过载体修饰的PMTi纳米材料在肿瘤部位表现出很好的富集,在尾静脉注射6小时后富集程度最强,48小时后肿瘤部位依然能观察到纳米材料的荧光信号。因此选择尾静脉注射后6小时对肿瘤部位加以光源照射,通过对荷瘤小鼠的肿瘤生长情况进行观察发现,与空白组相比,PMTi纳米材料单独作用时肿瘤生长没有受到明显的影响,说明其具有良好的生物相容性,而加以白光源照射进行光动力治疗,肿瘤生长受到了明显的抑制,生长缓慢,在第十二天时加以近红外808nm激光照射,肿瘤变小。如果在药物尾静脉注射之后,同时加以白光源和808nm激光的照射,肿瘤在第二天出现变小的趋势并逐渐消失,说明在光动力和光热联合治疗的协同作用下,PMTi表现出了良好的抗肿瘤效果(如图3所示)。

3.PMTi在荷瘤小鼠体内分布及肿瘤治疗图像

本工作将具有较高单线态氧量子产率的光敏剂分子MeO-TPE-indo通过氢键和π-π共轭的作用连接到具有光热转换能力的聚多巴胺载体上,并通过PEG链的修饰提高纳米结构在溶液中的稳定性和在血液内的循环时间,光敏剂分子上吲哚基团的存在赋予了纳米结构线粒体靶向的功能,得到了具有光热治疗和光动力治疗功能的纳米复合体系,实现肿瘤部位的有效抑制和消除。

该工作以“Mitochondria-Targeted Polydopamine Nanocomposite with AIE Photosensitizer for Image-Guided Photodynamic and Photothermal Tumor Ablation”为题发表在Small(DOI: 10.1002/smll.201902352)。第一作者为北京化工大学陈玉芝博士,通讯作者为霍华德大学王桐信教授,北京化工大学张欣教授、王卓教授。

文献链接:

https://onlinelibrary_wiley.gg363.site/doi/abs/10.1002/smll.201902352