CRISPR/Cas9核酸酶作为一种新的靶向基因编辑工具，广泛用于模式动物基因编辑。多药耐药蛋白1（MDR1，又称P-糖蛋白）是重要的外排转运蛋白，它不仅介导内源性和外源性物质的转运，而且在肿瘤多药耐药中起重要作用。大鼠作为DMPK研究中重要的模式动物，就P-gp基因而言，较小鼠与人更接近。然而目前P-gp (Mdr1a/b)基因全敲大鼠未见报道。本课题组采用CRISPR/Cas9系统通过靶点选择，guideRNA合成，胚胎显微注射等步骤，创新构建了Mdr1a/b双敲大鼠模型, 且未发现脱靶效应。Western blot结果显示，MDR1在大鼠肝、小肠、脑、肾等组织中完全缺失。我们进一步在敲除大鼠中通过MDR1典型底物地高辛的药代动力学实验证实了MDR1在体内的功能缺失。为探讨Mdr1a/b(-/-)大鼠可能的代偿机制，我们还比较了敲除和野生型大鼠的脑、肝、肾及小肠中CYP家族和其他转运体相关基因的mRNA水平。综上所述，我们成功构建和表征了Mdr1a/b（-/-）创新大鼠模型。该大鼠模型可以广泛应用在MDR1介导的药物吸收、肿瘤多药耐药以及药物靶点验证等相关研究。该成果发表于国际药物代谢顶级期刊
