神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders, NDDs）是一类复杂的疾病，常表现为智力障碍、自闭症特征以及其他神经精神症状，其背后隐藏着高度异质性的遗传机制。近年来，随着高通量测序技术的快速发展，越来越多与NDDs相关的致病基因被发现，其中CUL3作为cullin RING E3泛素连接酶家族的重要成员，因其在蛋白稳态调控中的核心作用备受关注。然而，尽管已有研究表明CUL3新生变异与神经发育障碍密切相关，但大规模病例系列的研究仍然缺乏，其详细的临床表型谱系和分子致病机制尚未完全阐明。

         2024年9月20日，北京大学医学部基础医学院医学遗传学系、北京大学神经科学研究所王天云课题组在神经科学领域权威期刊《Annals of Neurology》上发表了题为“Loss-of-Function Variants in CUL3 Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder”的研究论文，该研究不仅系统性地描述了CUL3相关疾病的临床和遗传特征，还深入探讨了其潜在的致病机制。      

        研究团队通过多中心协作，收集并分析了来自全球的37例携带CUL3变异的患者数据，其中包括35例功能缺失（LoF）变异和2例错义变异。这些患者表现出一种综合征型神经发育障碍，主要特征包括智力障碍、自闭症样行为以及其他神经系统异常。通过对患者的面部畸形特征进行分析，研究团队发现了一组具有高度相似性的面部表型，进一步验证了CUL3相关疾病的独特性。此外，利用患者来源的T细胞，研究人员评估了CUL3 LoF变异对蛋白稳定性的影响，结果表明CUL3功能缺失会导致泛素结合蛋白水平显著降低，并干扰关键底物（如4E-BP1）的蛋白酶体降解过程。

       本研究的另一重要发现是明确了单倍剂量不足（Haploinsufficiency）是CUL3相关神经发育障碍的主要致病机制。研究团队提出，由于CUL3 LoF变异导致的蛋白稳态失衡可能是疾病发生的核心原因。这一发现不仅扩展了cullin RING E3泛素连接酶家族相关神经精神疾病的谱系，也为未来精准医学干预提供了理论基础。未来，团队将继续深入探索CUL3相关疾病的分子机制，并尝试通过动物模型验证潜在的治疗靶点。同时，团队也将进一步扩大患者队列，以完善CUL3相关疾病的临床和遗传特征图谱。

       本文的通讯作者是北京大学医学部基础医学院医学遗传学系、北京大学神经科学研究所王天云研究员，atrick R. Blackburn、Frédéric Ebstein 和 Tzung-Chien Hsieh为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/ana.27077