本周分享的文献是2025年7月发表在Advanced Science杂志上的文章，题目为《Critical Role of IL1R2-ENO1 Interaction in Inhibiting Glycolysis-Mediated Pyroptosis for Protection Against Lethal Sepsis》。

【研究背景】

  脓毒症的发生与机体对感染反应失调及同时存在的不平衡的过度炎症和免疫抑制有关。在与脓毒症相关的过度炎症有关的多种细胞类型和介质网络中，白细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞)、内皮细胞、细胞因子、补体产物和凝血系统激活是其突出特征。

  有文献报道IL-1是与脓毒症高发病率和高死亡率相关的关键炎症介质。IL1家族主要有R1、R2、R3、R4。IL-1R3为共结合受体。 当IL-1β与IL-1R1结合时，受体发生构象变化 IL-1R1和IL-1R3细胞外结构域的接近导致细胞内TIR结构域的聚集，从而导致MYD88的募集和促炎信号通路的启动。而IL-1R2无细胞内TIR结构域 ，MYD88不能结合，也不能发生信号传导。IL-1R2主要分为膜结合型IL-1R2主要表达在免疫细胞表面，如单核细胞、巨噬细胞以及通过蛋白水解生成可溶型IL1R2，释放到血液和体液中。

  因此调节IL-1活性的一个关键机制是免疫细胞中IL-1受体2（IL-1R2）的表达。细胞焦亡（pyroptosis）是一种依赖Gasdermin蛋白家族质膜打孔引发的新型细胞炎性程序性死亡。主要是PAMPs/DAMPs → 炎症小体通路激活 → GSDMD切割 → N-GSDMD释放→胞膜中聚合并形成膜孔→ 细胞破裂焦亡 → IL-1α/β释放。在本研究中，脓毒症作为一种致命的感染并发症，其核心在于免疫失调引发的过度炎症及器官损伤。白细胞介素1α（IL-1α）和白细胞介素1β（IL-1β）是关键的促炎因子，通过GSDMD（gasdermin D）介导的细胞焦亡加剧病情。然而，直接抑制白细胞介素1（IL-1）的临床疗效有限。传统上，白细胞介素1受体2（IL1R2）被视为缺乏信号转导能力的“诱饵受体”，但本研究探索其超越中和IL-1的全新功能。研究发现，脓毒症高炎症期伴随巨噬细胞的代谢重编程——糖酵解显著增强（Warburg效应），这一过程是炎症小体激活和IL-1产生的关键驱动因素。烯醇化酶1（ENO1）作为糖酵解通路的核心催化酶，其作用在巨噬细胞焦亡中尚未明确。

  本研究旨在揭示IL1R2是否通过调控ENO1依赖的糖酵解途径，进而影响巨噬细胞焦亡，从而在脓毒症中发挥不依赖于传统“诱饵”功能的新作用机制？

【研究结果】

1.Soluble IL1R2 is released from Pyroptotic MacrophagesDuring Sepsis

  通过收集临床患者的数据，发现休克感染者，非幸存者中可溶性R2含量显著升高，且其与序贯器官衰竭评分正相关，表明可溶性R2可以作为脓毒症的生物诊断标志物。为了探究其来源，通过人类血液免疫单细胞证实其主要表达在脓毒症患者的单核、中性粒细胞中，并且基于流式分选和盲肠结扎穿刺小鼠诱导的脓毒症表明可溶性R2的上调。

  为了探究可溶性R2是否在炎症条件下释放，通过LPS+尼日利亚菌诱导腹腔膜巨噬发生焦亡，发现胞内R2减少 而上清增多。

接着作者用GSDMD抑制剂双硫仑发现其可抑制焦亡但不影响可溶性R2的释放。因此作者认为R2可能是从其他途径释放，而不是从膜孔释放

2.2 Proteomic Screens Reveal IL1R2-ENO1 Interaction

  基于对IL1R2信号传导和功能的理解，作者假设IL1R2可能与IL-1家族成员以外的蛋白质结合 以调节巨噬细胞功能。为了鉴定潜在结合蛋白，作者使用过表达Flag标签IL1R2的iBMDMs免疫沉淀-质谱分析，结果表明ENO1、ENO3、HSP90AB1、MIF等均有可能结合，且ENO1评分最高。糖酵解是巨噬细胞炎症小体激活和il - 1产生的关键调节机制。因此作者选择ENO1作为后续验证

2.3 IL1R2 Suppresses ENO1-Mediated Glycolysis in Macrophages

  接下来作者推测 IL1R2 通过调节 ENO1 来调控巨噬细胞中的糖酵解，沉默R2后糖酵解能力增强。而在加了ENO1的抑制剂后降低，并且R2不影响其蛋白水平而是其酶活性。

2.4 IL1R2 Suppresses GSDMD-Mediated Pyroptosis by Targeting ENO1

  基于此，作者敲低R2后发现caspase-1 介导的巨噬细胞中的经典焦亡增强而过表达R2得以抑制焦亡发生。在加了Enoblock后得以抑制 表明IL1R2 通过 ENO1 抑制 caspase1 依赖性炎性小体激活。

2.5 IL1R2 Deficiency Exacerbates Organ Damage in Sepsis

  最后，作者在动物层面上证明了R2缺失会加剧器官损伤和炎症

2.6 Inhibiting ENO1 Improves Sepsis

  此外，使用ENO1抑制剂后炎症和乳酸水平降低。

【研究总结】

1.发现IL1R2新功能

发现了IL1R2一个不依赖于中和IL-1的全新功能，揭示了IL1R2是细胞内糖酵解和焦亡的负调控因子。

2.治疗靶点验证

阐明了一条全新的IL1R2-ENO1免疫代谢调控轴：细胞内IL1R2 → 结合并抑制ENO1 → 抑制糖酵解 → 抑制焦亡 → 控制炎症，ENO1抑制剂可有效抑制脓毒症。

3.免疫-代谢-死亡三连靶点

该研究将免疫受体（IL1R2）、细胞代谢（糖酵解）和程序性死亡（焦亡）这三个关键领域紧密联系起来，为脓毒症及其他炎症性疾病的治疗提供了新的潜在靶点和策略。

DOI: 10.1002/advs.202502297.

                                                                    汇报人：张瑞芬