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研究方向

    金属化学生物学(生物无机化学)发展和利用新型无机化合物作为外源金属分子工具,实时、原位、定量探测或调控生命科学中重要分子事件的过程和动态规律,是无机化学与生命科学的前沿交叉领域。我们致力于在无机化学与生命科学之间架起桥梁,通过天然金属酶的模拟,构建新型金属(稀土)分子工具,从金属发光和反应两方面出发,拓展在生命过程分子事件可视化及调控/修饰重要分子的应用,为重大疾病的诊断和治疗提供新的标记物和新的药物先导结构。


1. 金属酶模拟和卟吩内酯化学

  四吡咯金属辅酶是光合作用系统、氧化酶等的活性中心,将可见/近红外区域光转化为电/化学能。我们以卟吩内酯作为分子平台,构筑仿生四吡咯配体库,系统地模拟共轭度和分子对称性等结构因素调控发光、催化等功能,主要解决两个重要化学问题。一是区域异构效应(regioisomerism)。自然界四吡咯金属辅酶(如叶绿素)通过区域异构,即共轭大环内两个内酯基团位置的相对变化,微调光吸收行为以适应所处环境(如深海和陆地等)。


       二是揭示与饱和度相关的电子结构和金属反应性。以镍叶绿素(tunichlorin)为例。1989年,美国Rinehart教授在被囊生物中发现镍叶绿素,但结构不稳定。人们一直认为镍叶绿素的形成是在光合作用中氢化酶的镍簇催化中心分解后取代叶绿素的镁离子产生,因此镍叶绿素是“镍离子回收站”。我们以卟吩内酯作为模型分子,考察了芳香性和次级配位环境等多元协同效应对镍金属氧化-还原反应性(析氢)的明显提升作用,反应速率比卟啉类似物快200倍左右。通过模拟构-效关系的途径,我们率先提出并验证叶绿素的结构对镍的催化和电子传递功能的重要性,突破“镍离子回收站”的传统认识,对光合作用体系的理解和仿生分子催化。

 

 

 

Chem. Sci., 8, 5953-5961, 2017ACS Catalysis, 10, 2177-2188, 2020;highlighted by Nat. Rev. Chem. 1, 0062, 2017

 

2. 稀土化学生物学


       稀土元素发光主要基于f轨道电子跃迁,所有稀土元素发光覆盖从紫外-可见-近红外区域。通过置换稀土种类,定制特定发光波长、光化学反应特性等的探针,建立从可见到近红外区域的,具有“元素特征”的发光稀土配合物(稀土分子工具箱)。基于成像功能的优化,“匹配”配体激发态与稀土能级(f-f跃迁),实现对单线态氧的活化及近红外(或MRI)成像,用“成像介导”的方式进行具有时空精确性的疾病治疗。发展稀土探针的生物相容性修饰,改善稀土生物安全性,拓展治疗功能,深化稀土化学生物学。


 

 

3. 金属药物化学及临床转化


    金属化学生物研究表明,金属配合物探针在疾病的治疗和诊断中发挥着重要作用。由于其独特的电子构型、配位环境以及几何结构,金属探针具有靶点多且机制复杂的特点,与有机小分子的几何尺寸类似,但是作用方式呈现显著区别。金属配合物的生物活性高度依赖于其配位过程的热力学(金属-配体键的强度)、动力学(配位键形成和断裂的时间尺度)、金属氧化态及分子形貌(分子间相互作用)等。因此,设计金属分子探针将在细胞/活体水平上追踪金属的摄取、定位、形貌变化等过程,实现目标可视化,在最短时间内得到治疗反馈信息,这对疗效监测、评估和精准治疗具有重要意义。

J. Am. Chem. Soc., 2020, Accepted,  DOI: 10.1021/jacs.0c03805