瓯江实验室谭涛团队在 Translational Psychiatry 发表研究成果

揭示Shank3 R1117X突变小鼠的综合行为特征及海马机制

研究背景

SHANK基因家族（SHANK1、SHANK2、SHANK3）编码突触后致密物的关键支架蛋白，在维持兴奋性突触结构与功能中发挥核心作用。约1%的自闭症谱系障碍（ASD）病例与SHANK基因截断突变相关。其中，位于SHANK3外显子21的R1117X无义突变，最早在精神分裂症患者中被发现，并与智力低下密切相关。尽管已有研究提示该突变与皮质及纹状体功能障碍有关，但其在认知相关行为表型及海马机制中的作用仍缺乏系统阐释。

研究概要

2025年8月9日，温州瓯江实验室谭涛团队在Translational Psychiatry发表题为 “Comprehensive behavioral characterization and impaired hippocampal synaptic transmission in R1117X Shank3 mutant mice” 的研究论文。系统评估了Shank3 R1117X突变小鼠的综合行为学特征，并结合神经解剖与电生理实验揭示了其海马功能异常。研究结果显示，纯合子Shank3 R1117X突变小鼠是研究精神分裂症合并智力障碍的重要动物模型。

主要发现

1. 行为学异常
多项经典实验（PPI、转棒、von Frey、旷场、高架十字迷宫、Barnes迷宫及家笼检测）结果表明，Shank3突变小鼠在感觉处理、运动协调和疼痛感知方面存在显著缺陷，并伴随焦虑样行为。为避免焦虑与疼痛干扰认知结果，研究者进一步采用FED3任务与Morris水迷宫，发现突变小鼠在学习速度与空间记忆形成方面均显著受损。

图1.Shank3小鼠学习和记忆缺陷。

2. 自发行为改变
利用MoSeq平台，研究者识别出71个无监督行为集群并归纳为八类行为亚型。与野生型相比，突变小鼠表现为刻板行为增强（如过度梳理）、不动状态增加，探索行为显著减少，提示存在焦虑与运动障碍。

图2.Shank3小鼠异常自发精细行特征。

3. 海马结构异常
尼氏染色显示，Shank3突变小鼠在DG、CA3和CA1区域均存在显著形态学改变，包括层厚度、细胞密度和细胞体大小的异常。这些变化与其认知损伤高度一致。

图3.Shank3小鼠海马形态变化。

4. 突触功能受损
电生理实验进一步证实，Shank3突变小鼠的海马基底突触传递、短时可塑性（PPR）及长期增强（LTP）均显著受损，提示突触前机制和NMDA受体相关通路的功能障碍是其认知缺陷的重要原因。

图4. Shank3 小鼠海马突触传递和可塑性异常。

结论与启示

该研究揭示，R1117X突变Shank3小鼠不仅在行为谱上表现出精神分裂症伴智力障碍的关键特征，还在海马结构和突触机制上呈现出一致的损伤模式。研究结果强调，在精神疾病动物模型的评估中，应采用多维度和生态效度更高的行为学检测策略（如家庭笼任务），以更全面刻画疾病表型。

前景解读

从转化研究角度来看，该研究具有重要意义。首先，R1117X突变小鼠为探索精神分裂症合并智力障碍的神经环路机制提供了可靠模型，有助于解析海马、皮层与纹状体之间的功能互作。其次，结果提示NMDA受体相关通路及突触前可塑性调控可能成为潜在的治疗靶点，为开发改善学习与记忆缺陷的新型干预手段提供了方向。最后，研究强调焦虑状态对认知功能评估的干扰作用，提示在临床实践中需要更加关注患者的情绪与环境因素。这一发现不仅拓展了对Shank3相关精神疾病机制的理解，也为未来个性化干预策略的设计奠定了基础。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41398-025-03505-1

作者简介

瓯江实验室谭涛教授为本文通讯作者；瓯江实验室谭涛课题组科研助理高靖尧、研究生吴淑敏为本文共同第一作者。本研究由国家自然科学基金面上项目（82471536）、温州市科技项目（ZY2023006, 2024R2002）及瓯江实验室（OJQD2022002）等科研基金的资助。

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https://scienmag.com/shank3-r1117x-mutation-disrupts-behavior-hippocampal-signaling/