2025年12月17日，瓯江实验室童志前、谭涛课、北京老年医院张萍课题组合作论文Decoding depression: stress-derived formaldehyde initiates depressive symptoms in mouse and human在《Molecular Psychiatry》正式发表。Yiqing Wu, Yonghe Tang, Yufei Mei, Wei Wang为共同第一作者。

该研究以“应激—海马—单胺缺乏”为主线，提出应激不仅通过经典的HPA轴与突触可塑性改变影响情绪，还可驱动内源性甲醛（formaldehyde, FA）在海马CA1区域生成与累积，进而失活5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）与褪黑素（MT）并抑制CA1神经元兴奋性，最终启动并维持抑郁表型。该工作将一个常被视为“外源毒物”的小分子FA，重新定位为应激相关的内源代谢效应分子，并给出了从细胞、动物到人群与影像学的大跨度证据。

该研究首先使用FA荧光探针在细胞与动物模型中定量内源FA；在小鼠中通过CUMS、海马CA1局灌/慢性注射FA等方式，验证“FA负荷”是否足以诱发抑郁样行为；并结合膜片钳评估FA对CA1神经元放电的影响，利用GC-MS/MS与荧光光谱解析FA与单胺的反应及“失活”证据。人群层面，作者一方面基于ENIGMA数据库对青少年MDD的海马亚区体积（尤其CA1）进行量化；另一方面在独立临床样本中检测血清FA、FA代谢相关酶与单胺水平，并分析其与抑郁严重度（HAMD）的相关性；此外还加入“头低位倾斜（HDT）模拟失重应激”志愿者实验，追踪MRI、BDI与尿FA的时间动态。

主要发现：

1）兴奋性输入可在细胞层面驱动FA生成，线粒体是关键来源。谷氨酸刺激下，FA信号主要出现在线粒体而非内质网/溶酶体；且该过程与Ca²⁺依赖、线粒体通透性转换孔相关，并指向线粒体酶SARDH介导的FA生成。

2）提高CA1局部或全身FA负荷可直接诱发抑郁样行为，并伴随单胺下降与CA1损伤。对小鼠双侧CA1连续14天注射10 mM FA可显著增加TST/FST不动时间、降低糖水偏好，同时海马5-HT/DA/MT下降；腹腔慢性注射FA同样导致抑郁样行为，并在较高水平下出现海马（CA1）神经元损伤。

3）FA可与单胺发生反应并造成“功能性耗竭”，同时抑制CA1神经元兴奋性。**在体外纯体系中，FA与5-HT/DA/MT混合后FA水平下降且可检出反应衍生物，ELISA亦显示单胺显著减少；在脑片上，FA对CA1自发放电呈剂量依赖性抑制，且出现“可逆（5 mM洗脱恢复）—不可逆（10 mM）”的分界特征，提示其可能对应临床上“可缓解/难缓解”的异质性。

4）在人群中，CA1萎缩与“FA-单胺”异常形成呼应，血FA与抑郁严重度相关。ENIGMA青少年样本显示MDD组（n=73）较对照（n=72）出现海马萎缩，且CA1亚区体积下降更突出；临床队列中，MDD患者（约21岁）血清SSAO与SARDH活性/蛋白升高、FA升高、内源“FA清除/清道夫”辅酶Q10降低，同时5-HT/DA/MT下降；并观察到FA与HAMD评分的正相关，以及FDH与FA/症状等指标的负相关。

该文用FA这一关键分子将应激损伤海马、单胺缺失有效连接。串成了更具因果指向的链条：兴奋性驱动（Glu/Ca²⁺）→线粒体FA生成（SARDH等）→单胺化学失活+CA1兴奋性下降→结构性损伤/萎缩→抑郁表型与严重度。更重要的是，在动物模型基础上，进一步结合脑区亚区体积与临床生化相关性把“CA1—FA—单胺”框架推向人群层面。

本研究提示外周血FA及其代谢酶谱（SSAO/SARDH/FDH）有望用于抑郁严重度评估、预后分层，甚至与海马CA1受损风险联动监测。同时提出“清除/捕获FA”可能成为治疗青少年MDD的策略方向；理论上可从“降低生成（抑制SSAO/SARDH）”“增强降解（改善FDH功能）”“提高清除（如Q10等清道夫体系）”三端切入。

免费全文链接：https://rdcu.be/eU7kc