近日，南通大学公共卫生学院环境与健康研究团队（南通市环境毒理学重点实验室）联合无锡市妇幼保健院等单位在中科院医学大类一区杂志《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（最新IF：12.8）上发表题为“FASN inhibits ferroptosis in breast cancer via USP5 palmitoylation-dependent regulation of GPX4 deubiquitination”的学术论文，探究FASN在乳腺癌中的具体调控机制和生物学意义。

越来越多的研究表明，脂代谢失调是乳腺癌（BC）的一个独立风险因素。铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，其特点是谷胱甘肽（GSH）耗竭以及抗氧化系统核心调控因子谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的失活。虽然脂肪酸代谢与铁死亡之间的密切关联已在多种疾病中得到研究，但乳腺癌中关键脂肪酸代谢酶脂肪酸合酶（FASN）与铁死亡之间的相互作用仍未被探索。本研究证实FASN的表达与乳腺癌中免疫“冷”肿瘤微环境呈正相关。敲低FASN会通过促进GPX4降解诱导铁死亡，从而增强抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法的疗效。免疫共沉淀结合质谱分析（IP/MS）及Co-IP实验表明，泛素特异性蛋白酶5（USP5）通过与GPX4结合并去泛素化来稳定GPX4。此外，敲低FASN会抑制USP5的棕榈酰化，削弱其与GPX4的相互作用，进而增加GPX4的泛素化和降解。总之，FASN通过USP5介导的机制稳定GPX4，从而抑制乳腺癌中的铁死亡，这凸显了FASN抑制作为增强免疫治疗反应的潜在治疗策略。实验室赵新元老师是本文共同通讯作者。