4651
当前位置: 首页   >  课题组新闻   >  课题组《Adv Sci 》揭示环形RNA癌症特异表达和作用
课题组《Adv Sci 》揭示环形RNA癌症特异表达和作用
发布时间:2021-05-01

RNA 剪接(RNA splicing)是真核生物 RNA 转录后加工的必要环节,是导致转录组多样性和复杂性的关键步骤。不同的 RNA 剪接方式可产生不同类型的剪接位点,包括线性剪接位点、反式剪接位点(环形RNA)和融合位点(融合基因)。因此,一个基因往往可产生多种形式的转录本,阐明转录本的具体信息,是了解基因结构和功能机制的重要基础。其中,环形RNA是一类具有特殊环状结构的RNA分子。目前研究表明,环形RNA主要通过发挥miRNA海绵、蛋白结合以及翻译短肽等生物学功能,可参与机体内各种生理和病理过程。大部分的环形RNA功能未知,与宿主mRNA的表达、功能和调控关系也尚待解析。

2021年5月1日,课题组在Advanced Science杂志上发表了题为HNRNPL Circularizes ARHGAP35 to Produce An Oncogenic Protein的文章,发现了环形RNA与宿主mRNA在癌症组织中的异常表达模式,阐明了环形RNA circARHGAP35与ARHGAP35 mRNA的相反表达和功能,通过m6a修饰编码一个1289aa的大蛋白与转录因子TFII-1互作发挥促癌作用,该研究揭示了环形RNA在肿瘤中的特异表达模式以及新的作用方式。

首先通过对肝癌和配对正常组织进行去核糖体RNA测序和环形RNA分析,发现环形RNA可区分癌和正常组织,与宿主mRNA的表达关联,鉴定了由抑癌基因ARHGAP35的第二、三号外显子共同组成的环形RNA circARHGAP35,在肝癌和结直肠癌的样本中高表达,且和患者的不良预后显著相关,而ARHGAP35 mRNA在癌组织的表达和预后与circARHGAP35相反。体内外的功能实验也显示circARHGAP35具有促癌细胞增殖和转移作用,而ARHGAP35则有抑癌作用。有趣的是,circARHGAP35序列中包含一个3,867碱基的开放阅读框(Open Reading Frame, ORF),并在起始密码子附近含有多个m6A的修饰。经过报告载体和蛋白质谱发现,circARHGAP35编码了一个包含四个FF结构域,且缺少Rho GAP蛋白激酶结构域的截短蛋白。进一步发现circARHGAP35蛋白在细胞核中与TFII-I蛋白结合,发挥其促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的能力。通过对RNA结合蛋白的筛选,发现HNRNPL能促进circARHGAP35的生成,并验证了HNRNPL在circARHGAP35成环序列两侧的结合位点。该研究发现了RNA结合蛋白HNRNPL介导的环形RNA circARHGAP35在肿瘤中与宿主mRNA的异常表达模式,阐明了circARHGAP35通过编码一个1289aa的大蛋白,并在细胞核中与转录因子TFII-I结合,进而发挥促癌作用的全新机制。这项工作为研究环形RNA在肿瘤中的表达规律和功能机制提供了新的思路,同时也揭示了肿瘤转录组的多样性和复杂性。


该文章李焱副研究员和博士研究生陈兵为共同第一作者通讯作者还包括何祥火研究员和郭维杰博士。


原文链接:

https://doi.org/10.1002/advs.202001701