西浦慧湖药学院吴思晋课题组与天津医科大学谢松波教授课题组合作，近日在《European Journal of Medicinal Chemistry》（IF=6）期刊上发表了题为《Targeting both wild-type EGFR and its drug-resistant mutants with erlotinib-aptamer conjugates》的研究论文，报道了一种新型EGFR降解剂LY-dE#5，该分子能够同时靶向并降解野生型和多种耐药突变型表皮生长因子受体（EGFR），为解决非小细胞肺癌（NSCLC）患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后出现的耐药问题提供了创新的解决方案。

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在NSCLC患者中显著高表达，是该疾病的重要驱动因素。针对EGFR的靶向治疗，特别是针对其激酶结构域的抑制剂（EGFR-TKIs）的设计和应用，显著改善了NSCLC患者的预后。然而，长期使用EGFR-TKIs不可避免地导致癌细胞产生获得性耐药性突变，例如T790M和C797S，使得药物失去疗效，成为临床治疗的重大挑战。尽管第三代和第四代EGFR-TKIs的开发取得进展，但仍难以有效应对多重耐药或复合突变带来的复杂局面。近年来兴起的靶向蛋白降解技术，如通过PROTACs（Proteolysis-targeting chimeras）或LYTACs（Lysosome-targeting chimeras）降解致病蛋白，为克服传统小分子抑制剂耐药提供了崭新的思路，但目前尚缺乏能够广谱有效降解各类EGFR突变体的策略。

(A) EGFR突变引起的EGFR- tkis耐药示意图。(B) EGFR突变体的结构示意图、突变频率和对厄洛替尼的敏感性。

为解决EGFR突变引起的耐药难题，我们系统研究了第一代EGFR-TKI厄洛替尼（erlotinib）与不同突变型的EGFR间的相互作用关系和作用机制，创新性地设计并合成了一种基于适配体（Aptamer）偶联的新型EGFR降解剂——LY-dE#5。该分子将厄洛替尼作为靶向EGFR的配体，通过柔性连接臂与高亲和力识别EGFR的DNA适配体（E01）偶联。这种独特的设计使得LY-dE#5能够特异性地结合并诱导EGFR进入溶酶体途径进行降解，而非传统的泛素-蛋白酶体途径。

本研究通过一系列严谨的体外细胞实验和体内动物模型验证了LY-dE#5的卓越效能和机制：

广谱的EGFR降解能力：实验结果显示，LY-dE#5不仅能有效降解野生型EGFR，还能高效降解多种临床常见的耐药突变型EGFR，包括L858R、T790M和C797S等。这表明LY-dE#5具备“一石多鸟”的潜力，能够应对多种耐药挑战。 

有效逆转TKI耐药性：在对现有EGFR-TKIs已产生耐药性的NSCLC细胞系中，LY-dE#5表现出显著的抗增殖活性，并能有效诱导癌细胞凋亡，从而成功克服了由不同EGFR突变介导的耐药性。 

独特的溶酶体降解机制：机制研究证实，LY-dE#5通过细胞内吞作用进入细胞，随后将EGFR导向溶酶体进行降解，这一机制与传统PROTAC分子依赖蛋白酶体降解的模式不同，为靶向蛋白降解策略提供了新的路径，并可能有助于规避潜在的耐药机制。 

显著的体内抗肿瘤效果与安全性：在荷瘤小鼠模型中，LY-dE#5显示出显著的肿瘤生长抑制作用，且在有效剂量下未观察到明显的全身毒副作用，初步证明了其良好的体内治疗潜力及安全性。

热图显示EGFR突变体与厄洛替尼结合的高贡献氨基酸残基。

本研究首次将厄洛替尼与适配体结合，开发出高效泛EGFR降解剂，为克服NSCLC耐药提供了全新策略。LY-dE#5的广谱性和低毒性使其成为极具潜力的候选药物，未来有望推动EGFR突变型肺癌的精准治疗。

西交利物浦大学本科生雷涵悦和钱柔含为本文做出重要贡献，该课题同时也是她们2024年度的SURF项目。其中，雷涵悦同学是2025届生物统计学优秀毕业生，已被圣路易斯华盛顿大学生物统计与数据科学专业录取，并获得Merit Scholarship奖学金。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523425006361