背景
炎症反应是机体对抗病原体的重要防线，当病原体侵入人体时，炎症反应能够迅速启动，激活免疫系统，调动各种免疫细胞和分子来抵御外敌，保护机体免受侵害。然而，当炎症反应过度激活时，情况便急转直下，过度的炎症不仅无法有效清除病原体，反而会对机体自身的组织和器官造成严重损伤，导致一系列炎症相关疾病的发生，其中脓毒症便是最为严重且致命的一种，它以全身性炎症反应综合征为特征，伴有器官功能障碍，病死率高，给患者的生命健康带来了巨大威胁。在此背景下，深入探究炎症反应的调控机制显得尤为重要。ENKD1作为一个多功能蛋白，在细胞的诸多生命活动中发挥着关键作用，此前研究已证实其参与了细胞分裂和纤毛形成等过程。
近日，吴思晋课题组与山东师范大学李天亮教授和周军教授课题组协同研究发现，ENKD1 蛋白通过调节 GGPS1-RAC1 信号通路活性，能够抑制过度炎症反应，这一发现为脓毒症的发生和发展提供了新的阐释，而且有望为脓毒症的治疗提供新的治疗靶点。论文以全文形式在线发表在国际期刊《Cell Reports》，ENKD1 modulates innate immune responses through enhanced geranylgeranyl pyrophosphate synthase activity。
核心发现
l ENKD1缺失加剧炎症：敲除ENKD1后，巨噬细胞中NF-κB和MAPK信号通路过度激活，促炎因子（如IL-6、TNF-α）分泌显著增加。
l ENKD1与GGPS1直接互作：通过质谱和免疫共沉淀，发现ENKD1结合GGPS1（生成GGPP的关键酶），并增强其酶活性。利用分子模拟方法对其机制进行了深入挖掘，阐明其调控机制。
l GGPS1调控RAC1活性：ENKD1缺失导致GGPP减少，RAC1的香叶酰化修饰不足，进而激活下游促炎信号。
l 动物模型验证：ENKD1缺陷小鼠在脓毒症模型中死亡率显著升高，炎症细胞浸润加剧。
GGPS1的底物结合口袋上方存在一个高度灵活的“盖子”（loop A，残基195-201），该结构在已有晶体结构中均未解析获得。我们推测loop A的动态开合可能调控GGPS1的酶活性，而ENKD1的结合可能通过稳定其开放状态增强催化效率。对ENKD1与GGPS1的复合物进行总计1微秒的分子动力学模拟，分析不同状态（close, open）的结构变化，并追踪关键残基K25与S199的距离变化，量化口袋构象的动态特征。通过主成分分析（PCA）等分析方法，揭示ENKD1结合后如何调控loop A的开放状态。而在闭合状态下，loop A频繁开合，导致底物口袋周期性关闭；结合ENKD1后，loop A保持稳定的开放状态，使GGPS1持续处于高活性状态。ENKD1的残基91-250与GGPS1结合，通过氢键和疏水作用稳定loop A的构象，促进FPP向GGPP的高效转化。
我们的工作首次揭示了ENKD1增强GGPS1活性的结构基础，为靶向该互作界面设计抗炎药物提供了理论依据。这一发现不仅解释了ENKD1缺失导致炎症失控的原因，也为精准调控先天免疫反应开辟了新思路。团队计划进一步解析ENKD1-GGPS1复合物的高分辨率结构，并筛选小分子化合物以模拟ENKD1的功能，为脓毒症治疗提供候选药物。