类固醇是一类重要的天然产物，广泛参与细胞过程和生物技术应用，具有多种生理活性。作为主要的信号分子，这些化合物在细胞间通信、植物的生物合成以及与生长和发育相关的其他生物功能中发挥关键作用。到目前为止，几种类固醇已被用于癌症和其他疾病的激素治疗。心脏糖苷是一类类固醇内酯，因其通过抑制Na+/K+-ATP酶（NKA）在治疗充血性心脏病中的应用而受到广泛关注，其中一些化合物也已在癌症临床试验中进行评估。例如，地高辛通过直接作用于HIF-1α、NKA和NF-κB展现抗肿瘤活性，而奥利安毒素则通过靶向多个蛋白和信号通路发挥其活性。

西浦慧湖药学院吴思晋课题组与俄亥俄州立大学A. Douglas Kinghorn教授课题组合作，在天然产物化学顶刊《Journal of Natural Products》(Q1, IF=3.9)上在线发表了题为“Cytotoxic and Noncytotoxic Steroidal Constituents of Cryptolepis dubia”的最新研究成果。西浦慧湖药学院生物制药专业本科生周若恒、刘越参与该工作。

Cryptolepis dubia（Burm.f.）M.R. Almeida（夹竹桃科）是一种常用于东南亚民间医药的常绿藤本植物，主要用于治疗感染和其他疾病。在对高等植物抗癌药物的持续研究中，来自老挝的C. dubia显示出对多种人类癌细胞系的细胞毒性作用，先前已鉴定出其主要活性成分——心脏糖苷环氧化物(−)-cryptanoside A。

(−)-Cryptanoside A（1）作为C. dubia茎中的主要细胞毒成分，通过靶向Na+/K+-ATPase（NKA）介导其活性。在分子对接分析中，观察到其11-和4′-羟基与NKA之间形成氢键。该化合物的结合模式和NKA抑制活性与地高辛不同，表明该化合物可能有助于设计新的靶向NKA的抗肿瘤药物。

在本研究的持续探索中，除了(−)-cryptanoside A（1）及其17-异构体(−)-17-epi-cryptanoside A（2），还从C. dubia中分离出了新的(+)-2-羟基androsta-4,6-diene-3-one-17-carboxylic acid（3）和已知的(+)-2,21-二羟基pregna-4,6-diene-3,20-dione或2-羟基-6,7-二脱氢皮质酮（4）孕烯类甾体。此外，还通过对1进行乙酰化合成了(−)-11,4′-二-O-乙酰基cryptanoside A（1a）。这些化合物的结构通过光谱数据分析得到确认，并对其细胞毒性及NKA抑制活性进行了评估。与表现出显著活性的1相比，其他化合物的活性大多较弱。分子对接分析表明，1-3和1a均能与NKA结合，但在它们与NKA的相互作用中观察到一些微妙的差异（如下图），这可能导致它们在细胞毒性和NKA抑制活性上的不同效能。

供稿人：吴家萱

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jnatprod.4c01257