膀胱纤维化是常见下尿路疾病的病理转归去向，如下尿路梗阻后的应力性膀胱损伤以及不明原因的免疫性损伤，即使手术解除梗阻或者去除免疫诱发因素，膀胱壁亦会出现不可逆的病理性重塑，许多患者仍然会持续存在下尿路症状。目前，针对缓解甚至逆转膀胱纤维化的研究尚未有令人满意的结果，究其原因，可能是由于我们并未深刻认识到膀胱损伤的力学生物学机制。
众所周知，纤维化疾病以过量细胞外基质积累为特征，成纤维细胞活化为关键。细胞外基质积累导致的组织硬度变化进而参与细胞内生物分子信号传递，调节靶基因的表达，调控细胞行为，虽然由肌球蛋白II介导的细胞内力和由Piezo1调节的钙内流是细胞感知和响应机械力的主要机制，但它们独立以及协同影响细胞间串扰的机理仍不清楚。
近日，团队在Advanced Science上发表题为《Actomyosin activity and Piezo1 activity Synergistically Drive Urinary System Fibroblast Activation 》的研究论文，研究利用不同模量的水凝胶探究肌球蛋白II和Piezo1在成纤维细胞活化过程中的独立和串扰作用，证明肌球蛋白II和Piezo1协同作用形成前反馈回路参与膀胱成纤维细胞活化过程，其中细胞内力通过PI3K/PIP3途径介导的膜张力激活Piezo1，而Piezo1介导的钙离子内流通过FAK/RhoA/ROCK途径增强细胞内力。研究结果表明，靶向调控Piezo1的活性可能作为抑制膀胱纤维化、改善膀胱功能的治疗选择。
图1. 通过单细胞测序分析发现膀胱成纤维细胞是介导膀胱重塑过程中的主要细胞类型。
图2. 本研究发现小鼠BOO膀胱组织细胞内力与成纤维细胞活化呈正相关。
图3. 体外细胞实验发现肌球蛋白II介导基质硬度调控膀胱成纤维细胞活化。
图4. 体外细胞实验发现Piezo1介导硬度调控膀胱成纤维细胞活化。
图5. 研究发现Piezo1和肌球蛋白II在硬度调控膀胱成纤维细胞活化过程中存在相互作用。
图6. 进一步证实Piezo1和肌球蛋白II调控成纤维细胞活化的直接和间接作用。
图7. 肌球蛋白II与Piezo1之间串扰的潜在机制：分别通过PI3K/PIP3途径与FAK/RhoA/ROCK途径进行互相调控。
图8. 此外，动物实验证实靶向膀胱成纤维细胞的Piezo1可缓解BOO后膀胱重塑和功能障碍。
图9. 传导机制图。
总结：肌球蛋白II和Piezo1介导微环境组织硬度变化从而调控膀胱成纤维细胞活化，Piezo1和NMIIA之间存在协同正反馈环路，Piezo1可能是改善膀胱纤维化和功能障碍的一种新靶点。
文章的第一作者是陈果博士后、郜小帅博士后、陈佳伟博士，通讯作者是魏强研究员和罗德毅教授。
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202303369