Sphingosine 1-phosphate signaling in uterine fibroids: implication in activin A pro-fibrotic effect

Objective

To explore the link between sphingosine 1-phosphate (S1P) signaling and leiomyoma and the possible S1P cross-talk with the fibrotic effect of activin A.

Design

Case-control laboratory study.

Setting

University institute and university hospital.

Patient(s)

Patients with uterine fibroids (n = 26).

Interventions(s)

Tissue specimens of leiomyoma and normal myometrium were obtained from patients undergoing myomectomy or total hysterectomy.

Main Outcome Measure(s)

Expression of mRNA levels of the enzyme involved in S1P metabolism, S1P receptors, and S1P transporter Spns2 was evaluated in matched leiomyoma/myometrium specimens and cell populations. The effects of inhibition of S1P metabolism and signaling was evaluated on activin A–induced fibrotic action in leiomyoma cell lines.

Result(s)

The expression of the enzymes responsible for S1P formation, sphingosine kinase (SK) 1 and 2, and S1P₂, S1P₃, and S1P₅ receptors was significantly augmented in leiomyomas compared with adjacent myometrium. In leiomyoma cells, but not in myometrial cells, activin A increased mRNA expression levels of SK1, SK2, and S1P₂. The profibrotic action of activin A was abolished when SK1/2 were inhibited or S1P_2/3 were blocked. Finally, S1P augmented by itself mRNA levels of fibrotic markers (fibronectin, collagen 1A1) and activin A in leiomyomas but not in myometrial cells.

Conclusion(s)

This study shows that S1P signaling is dysregulated in uterine fibroids and involved in activin A–induced fibrosis, opening new perspectives for uterine fibroid treatment.

Señalización de la Esfingosina 1-fosfato en miomas uterinos: implicación el efecto fibrótico de la Activina A.

Objetivo

Explorar el vínculo entre la señalización de esfingosina 1-fosfato (S1P) y el mioma y la posible intercomunicación de S1P con el efecto fibrótico de la Activina A.

Diseño

Estudio de laboratorio de caso-control

Lugar

Instituto Universitario y Hospital Universitario

Pacientes

Pacientes con miomas uterinos (n=26)

Intervención(es)

Las muestras de tejido de mioma y miometrio normal fueron obtenidas de pacientes sometidas a miomectomía o histerectomía total.

Principales Medidas de Resultado

Se evaluaron los niveles de expresión de ARNm del enzima implicado en el metabolismo de S1P, receptores de S1P y el transportador de S1P Spns2 en muestras emparejadas de mioma/miometrio y población celular. Los efectos de la inhibición del metabolismo y señalización de S1P fueron evaluados sobre la acción fibrótica inducida por Activina A en las líneas celulares de mioma.

Resultado(s)

La expresión de los enzimas responsables de la formación de S1P, esfingosina quinasa (SK) 1 y 2 y los receptores S1P2, S1P3 y S1P5 fueron significativamente aumentados en miomas comparado con adyacente miometrio. En las células de mioma, pero no en las células de miometrio, Activina A aumentó los niveles de expresión de ARNm de SK1, SK2 y S1P2. La acción profibrótica de la Activina A se abolió cuando Sk1/2 fueron inhibidos o S1P2/3 fueron bloqueados. Finalmente, S1P aumentó por sí mimo los niveles de ARNm de marcadores fibróticos (fibronectina, colágeno 1A1) y Activina A en miomas pero no en células miometriales.

Conclusión(es)

Este estudio muestra que la señalización de S1P está desregulada en miomas uterinos y está involucrada en la fibrosis inducida por Activina A, abriendo nuevas perspectivas para el tratamiento de los miomas uterinos.

Palabras clave

Miomas uterinos, miomas, esfingosina 1-fosfato, receptores de esfingosina 1-fostato, esfingosina quinasa, fibrosis, Activina A.