Most pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) develops from pancreatic epithelial cells bearing activating mutant KRAS genes through precancerous lesions, i.e. acinar-to-ductal metaplasia (ADM) and pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). During pancreatic tumorigenesis, Hes1 expression starts with the transition from acinar cells to ADM, and continues during PanIN and PDAC formation, but the role of Hes1 in pancreatic tumorigenesis is not fully elucidated. Here we show that Hes1 plays an essential role in the initiation and progression of KRAS-driven pancreatic tumorigenesis. In vitro, activation of MAPK signaling due to EGF or mutant KRAS activation induced sustained Hes1 expression in pancreatic acinar cells. In vivo, acinar cell-specific activation of mutant KRAS by Elastase1-CreERT2;KrasG12D induced ADM/PanIN formation with Hes1 expression in mice, and genetic ablation of Hes1 in these mice dramatically suppressed PanIN formation. Gene expression analysis and lineage tracing revealed that Hes1 regulates acinar-to-ductal reprogramming-related genes and, in a Hes1-deficient state, mutant Kras-induced ADM could not progress into PanIN, but re-differentiated into acinar cells. In the Elastase1-CreERT2;KrasG12D;Trp53R172H mouse PDAC model, genetic ablation of Hes1 completely blocked PDAC formation by keeping PanIN lesions in low-grade conditions, in addition to reducing the occurrence of PanIN. Together, these findings indicate that mutant KRAS-induced Hes1 plays an essential role in PDAC initiation and progression by regulating acinar-to-ductal reprogramming-related genes.

中文翻译：

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Hes1在Kras驱动的胰腺肿瘤发生中起重要作用。

大多数胰腺导管腺癌（PDAC）由带有激活突变KRAS基因的胰腺上皮细胞通过癌前病变（即腺泡至导管上皮化生（ADM）和胰腺上皮内瘤变（PanIN））发展而来。在胰腺癌发生过程中，Hes1表达开始于从腺泡细胞向ADM的过渡，并在PanIN和PDAC形成过程中继续表达，但尚未完全阐明Hes1在胰腺肿瘤发生中的作用。在这里，我们显示Hes1在KRAS驱动的胰腺肿瘤发生和发展过程中起着至关重要的作用。在体外，由于EGF引起的MAPK信号激活或突变的KRAS激活在胰腺腺泡细胞中诱导了持续的Hes1表达。在体内，Elastase1-CreERT2对突变体KRAS的腺泡细胞特异性活化；KrasG12D诱导小鼠中Hes1表达的ADM / PanIN形成，并且这些小鼠中Hes1的遗传消融作用显着抑制了PanIN的形成。基因表达分析和谱系追踪显示，Hes1调节腺泡到导管的重编程相关基因，并且在Hes1缺陷状态下，突变体Kras诱导的ADM不能进入PanIN，而是重新分化为腺泡细胞。在Elastase1-CreERT2; KrasG12D; Trp53R172H小鼠PDAC模型中，Hes1的遗传消融通过将PanIN病变保持在低级条件下，从而完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。这些小鼠中Hes1的遗传消融作用显着抑制了PanIN的形成。基因表达分析和谱系追踪显示，Hes1调节腺泡到导管的重编程相关基因，并且在Hes1缺陷状态下，突变体Kras诱导的ADM不能进入PanIN，而是重新分化为腺泡细胞。在Elastase1-CreERT2; KrasG12D; Trp53R172H小鼠PDAC模型中，Hes1的遗传消融通过将PanIN病变保持在低级条件下，从而完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。这些小鼠中Hes1的遗传消融作用显着抑制了PanIN的形成。基因表达分析和谱系追踪显示，Hes1调节腺泡到导管的重编程相关基因，并且在Hes1缺陷状态下，突变体Kras诱导的ADM不能进入PanIN，而是重新分化为腺泡细胞。在Elastase1-CreERT2; KrasG12D; Trp53R172H小鼠PDAC模型中，Hes1的遗传消融通过将PanIN病变保持在低级条件下，从而完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。基因表达分析和谱系追踪显示，Hes1调节腺泡到导管的重编程相关基因，并且在Hes1缺陷状态下，突变体Kras诱导的ADM不能进入PanIN，而是重新分化为腺泡细胞。在Elastase1-CreERT2; KrasG12D; Trp53R172H小鼠PDAC模型中，Hes1的遗传消融通过将PanIN病变保持在低级条件下，从而完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。基因表达分析和谱系追踪显示，Hes1调节腺泡到导管的重编程相关基因，并且在Hes1缺陷状态下，突变体Kras诱导的ADM不能进入PanIN，而是重新分化为腺泡细胞。在Elastase1-CreERT2; KrasG12D; Trp53R172H小鼠PDAC模型中，Hes1的遗传消融通过将PanIN病变保持在低级条件下，从而完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。Trp53R172H小鼠PDAC模型，通过减少低水平条件下的PanIN损伤，Hes1的遗传消融完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。总之，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。Trp53R172H小鼠PDAC模型，通过减少低水平条件下的PanIN损伤，Hes1的遗传消融完全阻止了PDAC的形成，此外还减少了PanIN的发生。在一起，这些发现表明，突变KRAS诱导的Hes1通过调节腺泡到导管的重编程相关基因在PDAC的启动和进展中起着至关重要的作用。