The inborn errors of heme biosynthesis, the Porphyrias, include eight major disorders resulting from loss-of-function (LOF) or gain-of-function (GOF) mutations in eight of the nine heme biosynthetic genes. The major sites of heme biosynthesis are the liver and erythron, and the underlying pathophysiology of each of these disorders depends on the unique biochemistry, cell biology, and genetic mechanisms in these tissues. The porphyrias are classified into three major categories: 1) the acute hepatic porphyrias (AHPs), including Acute Intermittent Porphyria (AIP), Hereditary Coproporphyria (HCP), Variegate Porphyria (VP), and 5-Aminolevlulinic Acid Dehydratase Deficient Porphyria (ADP); 2) a hepatic cutaneous porphyria, Porphyria Cutanea Tarda (PCT); and 3) the cutaneous erythropoietic porphyrias, Congenital Erythropoietic Porphyria (CEP), Erythropoietic Protoporphyria (EPP), and X-Linked Protoporphyria (XLP). Their modes of inheritance include autosomal dominant with markedly decreased penetrance (AIP, VP, and HCP), autosomal recessive (ADP, CEP, and EPP), or X-linked (XLP), as well as an acquired sporadic form (PCT). There are severe homozygous dominant forms of the three AHPs. For each porphyria, its phenotype, inheritance pattern, unique genetic principles, and molecular genetic heterogeneity are presented. To date, >1000 mutations in the heme biosynthetic genes causing their respective porphyrias have been reported, including low expression alleles and genotype/phenotype correlations that predict severity for certain porphyrias. The tissue-specific regulation of heme biosynthesis and the unique genetic mechanisms for each porphyria are highlighted.

中文翻译：

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卟啉症遗传学的最新进展：遗传，渗透性和分子异质性，包括新的修饰/致病基因。

血红素生物合成的先天错误，即卟啉症，包括八种主要疾病，这是由九个血红素生物合成基因中的八个基因的功能丧失（LOF）或功能获得（GOF）突变引起的。血红素生物合成的主要部位是肝脏和赤道素，每种疾病的潜在病理生理学都取决于这些组织中独特的生物化学，细胞生物学和遗传机制。卟啉症分为三大类：1）急性肝卟啉症（AHP），包括急性间歇性卟啉症（AIP），遗传性卟啉症（HCP），变异型卟啉症（VP）和5-氨基乙酰丙酸脱水酶缺陷型卟啉症（ADP）。 ; 2）肝皮肤卟啉症，Porphyria Cutanea Tarda（PCT）；和3）皮肤红细胞生成性卟啉症，先天性红细胞生成性卟啉症（CEP），造血原卟啉症（EPP）和X连锁原卟啉症（XLP）。它们的遗传方式包括显性降低的常染色体显性遗传（AIP，VP和HCP），隐性染色体的常染色体显性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP）以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。和X连锁原卟啉（XLP）。它们的遗传方式包括显性降低的常染色体显性遗传（AIP，VP和HCP），隐性染色体的常染色体显性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP）以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。和X连锁原卟啉（XLP）。它们的遗传方式包括显性降低的常染色体显性遗传（AIP，VP和HCP），隐性染色体的常染色体显性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP）以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。它们的遗传方式包括显性降低的常染色体显性遗传（AIP，VP和HCP），隐性染色体的常染色体显性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP）以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。它们的遗传方式包括显性降低的常染色体显性遗传（AIP，VP和HCP），隐性染色体的常染色体显性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP）以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。常染色体隐性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP），以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。常染色体隐性遗传（ADP，CEP和EPP）或X连锁（XLP），以及获得性散发形式（PCT）。三种AHP存在严重的纯合子显性形式。对于每个卟啉症，其表型，遗传模式，独特的遗传原理和分子遗传异质性都得到了展示。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。介绍了独特的遗传原理和分子遗传异质性。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。介绍了独特的遗传原理和分子遗传异质性。迄今为止，已经报道了血红素生物合成基因中的> 1000个突变导致它们各自的卟啉症，包括低表达等位基因和基因型/表型的相关性，它们预测了某些卟啉症的严重性。着重介绍了血红素生物合成的组织特异性调节和每种卟啉症的独特遗传机制。