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How do chemokines navigate neutrophils to the target site: Dissecting the structural mechanisms and signaling pathways.
Cellular Signalling ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-11-19 , DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.11.004 Krishna Rajarathnam 1 , Michael Schnoor 2 , Ricardo M Richardson 3 , Sudarshan Rajagopal 4
Cellular Signalling ( IF 4.8 ) Pub Date : 2018-11-19 , DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.11.004 Krishna Rajarathnam 1 , Michael Schnoor 2 , Ricardo M Richardson 3 , Sudarshan Rajagopal 4
Affiliation
Chemokines play crucial roles in combating microbial infection and initiating tissue repair by recruiting neutrophils in a timely and coordinated manner. In humans, no less than seven chemokines (CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, and CXCL8) and two receptors (CXCR1 and CXCR2) mediate neutrophil functions but in a context dependent manner. Neutrophil-activating chemokines reversibly exist as monomers and dimers, and their receptor binding triggers conformational changes that are coupled to G-protein and β-arrestin signaling pathways. G-protein signaling activates a variety of effectors including Ca2+ channels and phospholipase C. β-arrestin serves as a multifunctional adaptor and is coupled to several signaling hubs including MAP kinase and tyrosine kinase pathways. Both G-protein and β-arrestin signaling pathways play important non-overlapping roles in neutrophil trafficking and activation. Functional studies have established many similarities but distinct differences for a given chemokine and between chemokines at the level of monomer vs. dimer, CXCR1 vs. CXCR2 activation, and G-protein vs. β-arrestin pathways. We propose that two forms of the ligand binding two receptors and activating two signaling pathways enables fine-tuned neutrophil function compared to a single form, a single receptor, or a single pathway. We summarize the current knowledge on the molecular mechanisms by which chemokine monomers/dimers activate CXCR1/CXCR2 and how these interactions trigger G-protein/β-arrestin-coupled signaling pathways. We also discuss current challenges and knowledge gaps, and likely advances in the near future that will lead to a better understanding of the relationship between the chemokine-CXCR1/CXCR2-G-protein/β-arrestin axis and neutrophil function.
中文翻译:
趋化因子如何将中性粒细胞导航至目标位点:剖析结构机制和信号通路。
趋化因子通过及时、协调的方式招募中性粒细胞,在对抗微生物感染和启动组织修复方面发挥着至关重要的作用。在人类中,至少有七种趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7 和 CXCL8)和两种受体(CXCR1 和 CXCR2)介导中性粒细胞功能,但以环境依赖性方式介导。中性粒细胞激活趋化因子以单体和二聚体的形式可逆地存在,它们的受体结合会引发与 G 蛋白和 β-抑制蛋白信号通路耦合的构象变化。G 蛋白信号传导可激活多种效应器,包括 Ca2+ 通道和磷脂酶 C。β-arrestin 作为多功能接头,与多个信号传导中枢(包括 MAP 激酶和酪氨酸激酶通路)偶联。G 蛋白和 β-arrestin 信号通路在中性粒细胞运输和激活中发挥重要的非重叠作用。功能研究已经确定了给定趋化因子以及趋化因子之间在单体与二聚体、CXCR1 与 CXCR2 激活以及 G 蛋白与 β-抑制蛋白途径水平上的许多相似之处和明显差异。我们提出,与单一形式、单一受体或单一途径相比,两种形式的配体结合两个受体并激活两个信号传导途径能够微调中性粒细胞功能。我们总结了目前关于趋化因子单体/二聚体激活 CXCR1/CXCR2 的分子机制以及这些相互作用如何触发 G 蛋白/β-抑制蛋白偶联信号通路的知识。我们还讨论了当前的挑战和知识差距,以及在不久的将来可能取得的进展,这将有助于更好地理解趋化因子-CXCR1/CXCR2-G-蛋白/β-抑制蛋白轴与中性粒细胞功能之间的关系。
更新日期:2018-11-19
中文翻译:
趋化因子如何将中性粒细胞导航至目标位点:剖析结构机制和信号通路。
趋化因子通过及时、协调的方式招募中性粒细胞,在对抗微生物感染和启动组织修复方面发挥着至关重要的作用。在人类中,至少有七种趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7 和 CXCL8)和两种受体(CXCR1 和 CXCR2)介导中性粒细胞功能,但以环境依赖性方式介导。中性粒细胞激活趋化因子以单体和二聚体的形式可逆地存在,它们的受体结合会引发与 G 蛋白和 β-抑制蛋白信号通路耦合的构象变化。G 蛋白信号传导可激活多种效应器,包括 Ca2+ 通道和磷脂酶 C。β-arrestin 作为多功能接头,与多个信号传导中枢(包括 MAP 激酶和酪氨酸激酶通路)偶联。G 蛋白和 β-arrestin 信号通路在中性粒细胞运输和激活中发挥重要的非重叠作用。功能研究已经确定了给定趋化因子以及趋化因子之间在单体与二聚体、CXCR1 与 CXCR2 激活以及 G 蛋白与 β-抑制蛋白途径水平上的许多相似之处和明显差异。我们提出,与单一形式、单一受体或单一途径相比,两种形式的配体结合两个受体并激活两个信号传导途径能够微调中性粒细胞功能。我们总结了目前关于趋化因子单体/二聚体激活 CXCR1/CXCR2 的分子机制以及这些相互作用如何触发 G 蛋白/β-抑制蛋白偶联信号通路的知识。我们还讨论了当前的挑战和知识差距,以及在不久的将来可能取得的进展,这将有助于更好地理解趋化因子-CXCR1/CXCR2-G-蛋白/β-抑制蛋白轴与中性粒细胞功能之间的关系。