Phloretin (Phl) is a dihydrochalcone flavonoid with significant cytoprotective properties; e.g., free radical trapping, electrophile scavenging. Based on this, it has been suggested that Phl might be useful in the treatment of pathogenic processes and prevention of drug toxicities. Therefore, we determined the ability of Phl to provide route- and dose-dependent hepatoprotection in a mouse model of acetaminophen (APAP) overdose. Intraperitoneal (i.p.) administration of Phl produced a bimodal effect; i.e., the highest dose (2.40 mmol/kg) did not prevent APAP-induced lethality, whereas lower doses (0.2-0.4 mmol/kg) afforded modest hepatoprotection. When given alone, the highest i.p. Phl dose was lethal within 24 h, whereas the lower doses were not toxic. Oral Phl (0.40-2.40 mmol/kg) did not prevent APAP-induced hepatotoxicity. The highest oral dose given alone (2.4 mmol/kg) produced 64% lethality, whereas lower doses were not lethal. This toxicity profile was reflected in a study using APAP-exposed isolated mouse hepatocytes, which showed that the Phl pharmacophores, 1,3,5-trihydroxyacetophenone (PG) and 2',4',6'-trihydroxyacetophenone (THA) where protective. Corroborative cell free studies showed that polyphenol protectants prevented glutathione loss mediated by the APAP metabolite, N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Thus, in spite of possessing cytoprotective attributes, Phl was generally toxic in our APAP models. These and earlier findings suggest that Phl is not a candidate for drug design. In contrast, we have found that the enol-forming pharmacophores, THA and PG, are potential platforms for pharmacotherapeutic development.

中文翻译：

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卵磷脂的细胞保护作用和毒性。

Phloretin（Phl）是一种具有显着的细胞保护特性的二氢查耳酮类黄酮。例如，自由基捕获，亲电清除。基于此，已经提出Phl可能在治疗致病过程和预防药物毒性中有用。因此，我们确定了对乙酰氨基酚（APAP）过量小鼠模型中Phl提供途径和剂量依赖性肝保护的能力。腹膜内（ip）施用Phl产生了双峰效应。也就是说，最高剂量（2.40 mmol / kg）不能阻止APAP诱导的致死性，而较低剂量（0.2-0.4 mmol / kg）可以提供适度的肝保护作用。单独服用时，最高ip Phl剂量可在24小时内致死，而较低剂量则无毒。口服Phl（0.40-2.40 mmol / kg）不能预防APAP诱导的肝毒性。单独给予最高口服剂量（2.4 mmol / kg）可以产生64％的致死性，而较低剂量则没有致死性。该毒性反应在使用暴露于APAP的分离的小鼠肝细胞的研究中得到了反映，该研究表明Phl药效团，1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护作用。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。4 mmol / kg）产生了64％的致死性，而较低的剂量则没有致死性。该毒性反应在使用暴露于APAP的分离的小鼠肝细胞的研究中得到了反映，该研究表明Phl药效团，1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护作用。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。4 mmol / kg）产生64％的致死性，而较低的剂量则不致致命。该毒性反应在使用暴露于APAP的分离的小鼠肝细胞的研究中得到了反映，该研究表明Phl药效团，1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护作用。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。该毒性反应在使用暴露于APAP的分离的小鼠肝细胞的研究中得到了反映，该研究表明Phl药效团，1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护作用。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。该毒性反应在使用暴露于APAP的分离的小鼠肝细胞的研究中得到了反映，该研究表明Phl药效团，1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护作用。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护性。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。1,3,5-三羟基苯乙酮（PG）和2'，4'，6'-三羟基苯乙酮（THA）具有保护性。无细胞研究证实，多酚保护剂可防止由APAP代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）介导的谷胱甘肽损失。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。因此，尽管具有细胞保护特性，但在我们的APAP模型中，Phl通常还是有毒的。这些和较早的发现表明，Phl不是药物设计的候选人。相反，我们发现形成烯醇的药效团THA和PG是药物治疗发展的潜在平台。