The tumor suppressive transcription factor p53 regulates a wide array of cellular processes that confer upon cells an essential protection against cancer development. Wild-type p53 regulates gene expression by directly binding to DNA in a sequence-specific manner. p53 missense mutations are the most common mutations in malignant cells and can be regarded as synonymous with anticancer drug resistance and poor prognosis. The current review provides an overview of how the extraordinary variety of more than 2000 different mutant p53 proteins, known as the p53 mutome, affect the interaction of p53 with DNA. We discuss how the classification of p53 mutations to loss of function (LOF), gain of function (GOF), and dominant-negative (DN) inhibition of a remaining wild-type allele, hides a complex p53 mutation spectrum that depends on the distinctive nature of each mutant protein, requiring different therapeutic strategies for each mutant p53 protein. We propose to regard the different mutant p53 categories as continuous variables, that may not be independent of each other. In particular, we suggest here to consider GOF mutations as a special subset of LOF mutations, especially when mutant p53 binds to DNA through cooperation with other transcription factors, and we present a model for GOF mechanism that consolidates many observations on the GOF phenomenon. We review how novel mutant p53 targeting approaches aim to restore a wild-type-like DNA interaction and to overcome resistance to cancer therapy.

肿瘤抑制转录因子p53调节多种细胞过程，这些过程赋予细胞抵抗癌症发展的基本保护作用。野生型p53通过以序列特异性方式直接结合DNA来调节基因表达。p53错义突变是恶性细胞中最常见的突变，可以被视为抗癌药物耐药性和不良预后的代名词。本综述概述了2000多种不同的突变p53蛋白（称为p53突变体）如何影响p53与DNA的相互作用。我们讨论了如何将p53突变分类为对剩余野生型等位基因的功能丧失（LOF），功能获得（GOF）和显性负（DN）抑制，隐藏了一个复杂的p53突变谱，该谱取决于每种突变蛋白的独特性质，因此对于每种突变p53蛋白都需要不同的治疗策略。我们建议将不同的突变体p53类别视为连续变量，它们可能彼此不独立。特别是，我们在这里建议将GOF突变视为LOF突变的一个特殊子集，尤其是当突变体p53通过与其他转录因子的合作与DNA结合时，我们提出了一个GOF机制模型，该模型巩固了关于GOF现象的许多观察结果。我们审查了新颖的突变体p53靶向方法如何旨在恢​​复野生型DNA相互作用并克服对癌症治疗的抵抗力。我们建议将不同的突变体p53类别视为连续变量，它们可能彼此不独立。特别地，我们在这里建议将GOF突变视为LOF突变的一个特殊子集，尤其是当突变体p53通过与其他转录因子的合作与DNA结合时，我们提出了一个GOF机制模型，该模型巩固了对GOF现象的许多观察结果。我们审查新型突变体p53靶向方法如何旨在恢​​复野生型DNA相互作用并克服对癌症治疗的抵抗力。我们建议将不同的突变体p53类别视为连续变量，它们可能彼此不独立。特别地，我们在这里建议将GOF突变视为LOF突变的一个特殊子集，尤其是当突变体p53通过与其他转录因子的合作与DNA结合时，我们提出了一个GOF机制模型，该模型巩固了对GOF现象的许多观察结果。我们审查新型突变体p53靶向方法如何旨在恢​​复野生型DNA相互作用并克服对癌症治疗的抵抗力。我们提出了GOF机制的模型，该模型巩固了对GOF现象的许多观察结果。我们审查了新颖的突变体p53靶向方法如何旨在恢​​复野生型DNA相互作用并克服对癌症治疗的抵抗力。我们提出了GOF机制的模型，该模型巩固了对GOF现象的许多观察结果。我们审查新型突变体p53靶向方法如何旨在恢​​复野生型DNA相互作用并克服对癌症治疗的抵抗力。