PURPOSE Colony-stimulating factor-3 receptor (CSF3R)-T618I is a recurrent activating mutation in chronic neutrophilic leukemia (CNL) and to a lesser extent in atypical chronic myeloid leukemia (aCML) resulting in constitutive JAK-STAT signaling. We sought to evaluate safety and efficacy of the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib in patients with CNL and aCML, irrespective of CSF3R mutation status. METHODS We conducted a phase II study of ruxolitinib in 44 patients (21 CNL and 23 aCML). The primary end point was overall hematologic response rate (ORR) by the end of 6 continuous 28-day cycles for the first 25 patients enrolled. We considered a response as either partial (PR) or complete response (CR). We expanded accrual to 44 patients to increase our ability to evaluate secondary end points, including grade ≥ 3 adverse events, spleen volume, symptom assessment, genetic correlates of response, and 2-year survival. RESULTS ORR was 32% for the first 25 enrolled patients (8 PR [7 CNL and 1 aCML]). In the larger cohort of 44 patients, 35% had a response (11 PR [9 CNL and 2 aCML] and 4 CR [CNL]), and 50% had oncogenic CSF3R mutations. The mean absolute allele burden reduction of CSF3R-T618I after 6 cycles was greatest in the CR group, compared with the PR and no response groups. The most common cause of death is due to disease progression. Grade ≥ 3 anemia and thrombocytopenia were observed in 34% and 14% of patients, respectively. No serious adverse events attributed to ruxolitinib were observed. CONCLUSION Ruxolitinib was well tolerated and demonstrated an estimated response rate of 32%. Patients with a diagnosis of CNL and/or harboring CSF3R-T618I were most likely to respond.

中文翻译：

---

鲁索替尼对慢性中性粒细胞白血病和非典型慢性粒细胞白血病患者的疗效

目的 集落刺激因子 3 受体 (CSF3R)-T618I 是慢性中性粒细胞白血病 (CNL) 中的复发性激活突变，在非典型慢性粒细胞白血病 (aCML) 中的程度较小，导致组成型 JAK-STAT 信号传导。我们试图评估 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼在 CNL 和 aCML 患者中的安全性和有效性，无论 CSF3R 突变状态如何。方法 我们对 44 名患者（21 名 CNL 和 23 名 aCML）进行了鲁索替尼的 II 期研究。主要终点是前 25 名入组患者在 6 个连续 28 天周期结束时的总体血液学缓解率 (ORR)。我们将响应视为部分 (PR) 或完全响应 (CR)。我们将应计人数扩大到 44 名患者，以提高我们评估次要终点的能力，包括≥3 级不良事件、脾脏体积、症状评估、反应的遗传相关性和 2 年生存率。结果 前 25 名入组患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。反应和 2 年生存率的遗传相关性。结果 前 25 名入组患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。反应和 2 年生存率的遗传相关性。结果 前 25 名入选患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。和 2 年生存率。结果 前 25 名入选患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。和 2 年生存率。结果 前 25 名入选患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。结果 前 25 名入选患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。结果 前 25 名入选患者（8 名 PR [7 名 CNL 和 1 名 aCML]）的 ORR 为 32%。在 44 名患者的较大队列中，35% 有反应（11 名 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 名 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。35% 有反应（11 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。35% 有反应（11 PR [9 CNL 和 2 aCML] 和 4 CR [CNL]），50% 有致癌 CSF3R 突变。与 PR 和无反应组相比，CR 组 6 个周期后 CSF3R-T618I 的平均绝对等位基因负荷降低最大。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。与 PR 和无反应组相比。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。与 PR 和无反应组相比。最常见的死亡原因是疾病进展。分别在 34% 和 14% 的患者中观察到 ≥ 3 级贫血和血小板减少症。未观察到归因于鲁索替尼的严重不良事件。结论 Ruxolitinib 耐受性良好，估计反应率为 32%。诊断为 CNL 和/或携带 CSF3R-T618I 的患者最有可能做出反应。