Diabetes triggers peripheral nerve alterations at a structural and functional level, collectively referred to as diabetic peripheral neuropathy (DPN). This work highlights the role of the liver X receptor (LXR) signaling pathway and the cross talk with the reactive oxygen species (ROS)–producing enzyme NADPH oxidase-4 (Nox4) in the pathogenesis of DPN. Using type 1 diabetic (T1DM) mouse models together with cultured Schwann cells (SCs) and skin biopsies from patients with type 2 diabetes (T2DM), we revealed the implication of LXR and Nox4 in the pathophysiology of DPN. T1DM animals exhibit neurophysiological defects and sensorimotor abnormalities paralleled by defective peripheral myelin gene expression. These alterations were concomitant with a significant reduction in LXR expression and increase in Nox4 expression and activity in SCs and peripheral nerves, which were further verified in skin biopsies of patients with T2DM. Moreover, targeted activation of LXR or specific inhibition of Nox4 in vivo and in vitro to attenuate diabetes-induced ROS production in SCs and peripheral nerves reverses functional alteration of the peripheral nerves and restores the homeostatic profiles of MPZ and PMP22. Taken together, our findings are the first to identify novel, key mediators in the pathogenesis of DPN and suggest that targeting LXR/Nox4 axis is a promising therapeutic approach.

中文翻译：

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靶向 NADPH 氧化酶 4 和肝 X 受体信号轴可保护糖尿病小鼠的雪旺细胞完整性

糖尿病在结构和功能水平上引发周围神经改变，统称为糖尿病周围神经病变 (DPN)。这项工作突出了肝脏 X 受体 (LXR) 信号通路的作用以及与产生活性氧 (ROS) 的酶 NADPH 氧化酶 4 (Nox4) 在 DPN 发病机制中的作用。使用 1 型糖尿病 (T1DM) 小鼠模型以及培养的雪旺氏细胞 (SC) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的皮肤活检，我们揭示了 LXR 和 Nox4 在 DPN 病理生理学中的意义。T1DM 动物表现出神经生理学缺陷和感觉运动异常，并伴有外周髓鞘基因表达缺陷。这些改变伴随着 LXR 表达的显着降低以及 SCs 和周围神经中 Nox4 表达和活性的增加，这在 T2DM 患者的皮肤活检中得到了进一步证实。此外，在体内和体外靶向激活 LXR 或特异性抑制 Nox4 以减弱糖尿病诱导的 SCs 和周围神经中 ROS 的产生，可逆转周围神经的功能改变并恢复 MPZ 和 PMP22 的稳态特征。总之，我们的研究结果首次确定了 DPN 发病机制中的新型关键介质，并表明靶向 LXR/Nox4 轴是一种有前途的治疗方法。在体内和体外靶向激活 LXR 或特异性抑制 Nox4 以减弱糖尿病诱导的 SCs 和周围神经中 ROS 的产生，可逆转周围神经的功能改变并恢复 MPZ 和 PMP22 的稳态特征。总之，我们的研究结果首次确定了 DPN 发病机制中的新型关键介质，并表明靶向 LXR/Nox4 轴是一种有前途的治疗方法。在体内和体外靶向激活 LXR 或特异性抑制 Nox4 以减弱糖尿病诱导的 SCs 和周围神经中 ROS 的产生，可逆转周围神经的功能改变并恢复 MPZ 和 PMP22 的稳态特征。总之，我们的研究结果首次确定了 DPN 发病机制中的新型关键介质，并表明靶向 LXR/Nox4 轴是一种有前途的治疗方法。