The placenta participates in maternal insulin sensitivity changes during pregnancy; however, mechanisms remain unclear. We investigated associations between maternal insulin sensitivity and placental DNA methylation markers across the genome. We analyzed data from 430 mother-offspring dyads in the Gen3G cohort. All women underwent 75-g oral glucose tolerance tests at ∼26 weeks of gestation; we used glucose and insulin measures to estimate insulin sensitivity (Matsuda index). At delivery, we collected samples from placenta (fetal side) and measured DNA methylation using Illumina EPIC arrays. Using linear regression models to quantify associations at 720,077 cytosine-guanine dinucleotides (CpGs), with adjustment for maternal age, gravidity, smoking, BMI, child sex, and gestational age at delivery, we identified 188 CpG sites where placental DNA methylation was associated with Matsuda index (P < 6.94 × 10−8). Among genes annotated to these 188 CpGs, we found enrichment in targets for miRNAs, in histone modifications, and in parent-of-origin DNA methylation including the H19/MIR675 locus (paternally imprinted). We identified 12 known placenta imprinted genes, including KCNQ1. Mendelian randomization analyses revealed five loci where placenta DNA methylation may causally influence maternal insulin sensitivity, including the maternally imprinted gene DLGAP2. Our results suggest that placental DNA methylation is fundamentally linked to the regulation of maternal insulin sensitivity in pregnancy.

中文翻译：

---

妊娠期胎盘 DNA 甲基化与母体胰岛素敏感性的相互作用

胎盘参与孕期母体胰岛素敏感性的变化；然而，机制仍不清楚。我们调查了整个基因组中母体胰岛素敏感性和胎盘 DNA 甲基化标记之间的关联。我们分析了来自 Gen3G 队列中 430 个母子对的数据。所有妇女在妊娠 26 周左右接受了 75 克口服葡萄糖耐量试验；我们使用葡萄糖和胰岛素测量来估计胰岛素敏感性（松田指数）。分娩时，我们从胎盘（胎儿侧）收集样本并使用 Illumina EPIC 阵列测量 DNA 甲基化。使用线性回归模型量化 720,077 个胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸 (CpG) 的关联，并调整了母亲的年龄、怀孕、吸烟、BMI、儿童性别和分娩时的胎龄，我们确定了 188 个 CpG 位点，其中胎盘 DNA 甲基化与 Matsuda 指数相关（P < 6.94 × 10−8）。在注释到这 188 个 CpG 的基因中，我们发现 miRNA 的靶标、组蛋白修饰和亲本 DNA 甲基化（包括 H19/MIR675 基因座（父本印记））富集。我们鉴定了 12 个已知的胎盘印迹基因，包括 KCNQ1。孟德尔随机分析揭示了五个基因座，其中胎盘 DNA 甲基化可能会影响母体胰岛素敏感性，包括母体印记基因 DLGAP2。我们的研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化从根本上与怀孕期间母体胰岛素敏感性的调节有关。在组蛋白修饰和亲本 DNA 甲基化中，包括 H19/MIR675 基因座（父本印记）。我们鉴定了 12 个已知的胎盘印迹基因，包括 KCNQ1。孟德尔随机分析揭示了五个基因座，其中胎盘 DNA 甲基化可能会影响母体胰岛素敏感性，包括母体印记基因 DLGAP2。我们的研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化从根本上与怀孕期间母体胰岛素敏感性的调节有关。在组蛋白修饰和亲本 DNA 甲基化中，包括 H19/MIR675 基因座（父本印记）。我们鉴定了 12 个已知的胎盘印迹基因，包括 KCNQ1。孟德尔随机分析揭示了五个基因座，其中胎盘 DNA 甲基化可能会影响母体胰岛素敏感性，包括母体印记基因 DLGAP2。我们的研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化从根本上与怀孕期间母体胰岛素敏感性的调节有关。包括母系印记基因 DLGAP2。我们的研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化从根本上与怀孕期间母体胰岛素敏感性的调节有关。包括母系印记基因 DLGAP2。我们的研究结果表明，胎盘 DNA 甲基化从根本上与怀孕期间母体胰岛素敏感性的调节有关。