The development of acquired resistance to the aromatase inhibitors (AIs) used in clinic is being considered the major concern in estrogen-receptor positive (ER+) breast cancer therapy. Recently, androgen receptor (AR) has gained attention in the clinical setting, since it has been implicated in AIs-resistance, although, different roles for AR in cell fate have been described. In this work, our group elucidates, for the first time, the oncogenic role of AR in sensitive and resistant ER+ breast cancer cells treated with the potent third-generation steroidal AI Exemestane (Exe). We demonstrate that Exe promotes an overexpression/activation of AR, which has an oncogenic and pro-survival role in Exe-sensitive and Exe-resistant cells. Moreover, we also disclose that targeting AR with bicalutamide (CDX) in Exe-treated cells, enhances the efficacy of this AI in sensitive cells and re-sensitizes resistant cells to Exe treatment. Furthermore, by targeting AR in Exe-resistant cells, it is also possible to block the activation of the ERK1/2 and PI3K cell survival pathways, hamper ERα activation and increase ERβ expression. Thus, this study, highlights a new mechanism involved in Exe-acquired resistance, implicating AR as a key molecule in this setting and suggesting that Exe-resistant cells may have an AR-dependent but ER-independent mechanism. Hence we propose AR antagonism as a potential and attractive therapeutic strategy to overcome Exe-acquired resistance or to enhance the growth inhibitory properties of Exe on ER+ breast cancer cells, improving breast cancer treatment.

中文翻译：

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在依西美坦治疗的雌激素受体阳性乳腺癌细胞中靶向雄激素受体 (AR) 的潜在临床益处。

对临床中使用的芳香酶抑制剂 (AI) 的获得性耐药的发展被认为是雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌治疗的主要问题。最近，雄激素受体 (AR) 在临床环境中受到关注，因为它与 AI 抗性有关，尽管已经描述了 AR 在细胞命运中的不同作用。在这项工作中，我们的小组首次阐明了 AR 在用强效第三代甾体 AI 依西美坦 (Exe) 治疗的敏感和耐药 ER+ 乳腺癌细胞中的致癌作用。我们证明 Exe 促进 AR 的过度表达/激活，其在 Exe 敏感和 Exe 抗性细胞中具有致癌和促生存作用。此外，我们还公开了在 Exe 处理的细胞中用比卡鲁胺 (CDX) 靶向 AR，增强这种 AI 在敏感细胞中的功效，并使抗性细胞对 Exe 治疗重新敏感。此外，通过在 Exe 抗性细胞中靶向 AR，还可以阻断 ERK1/2 和 PI3K 细胞存活途径的激活，阻碍 ERα 激活并增加 ERβ 表达。因此，这项研究强调了一种涉及 Exe 获得性抗性的新机制，暗示 AR 在这种情况下是一个关键分子，并表明 Exe 抗性细胞可能具有 AR 依赖性但不依赖于 ER 的机制。因此，我们建议将 AR 拮抗作为一种潜在且有吸引力的治疗策略，以克服 Exe 获得性耐药或增强 Exe 对 ER+ 乳腺癌细胞的生长抑制特性，从而改善乳腺癌治疗。通过靶向 Exe 抗性细胞中的 AR，还可以阻断 ERK1/2 和 PI3K 细胞存活途径的激活，阻碍 ERα 激活并增加 ERβ 表达。因此，这项研究强调了一种涉及 Exe 获得性抗性的新机制，暗示 AR 在这种情况下是一个关键分子，并表明 Exe 抗性细胞可能具有 AR 依赖性但不依赖于 ER 的机制。因此，我们建议将 AR 拮抗作为一种潜在且有吸引力的治疗策略，以克服 Exe 获得性耐药或增强 Exe 对 ER+ 乳腺癌细胞的生长抑制特性，从而改善乳腺癌治疗。通过靶向 Exe 抗性细胞中的 AR，还可以阻断 ERK1/2 和 PI3K 细胞存活途径的激活，阻碍 ERα 激活并增加 ERβ 表达。因此，这项研究强调了一种涉及 Exe 获得性抗性的新机制，暗示 AR 在这种情况下是一个关键分子，并表明 Exe 抗性细胞可能具有 AR 依赖性但不依赖于 ER 的机制。因此，我们建议将 AR 拮抗作为一种潜在且有吸引力的治疗策略，以克服 Exe 获得性耐药或增强 Exe 对 ER+ 乳腺癌细胞的生长抑制特性，从而改善乳腺癌治疗。强调了 Exe 获得性抗性中涉及的新机制，暗示 AR 在这种情况下是一个关键分子，并表明 Exe 抗性细胞可能具有 AR 依赖性但不依赖于 ER 的机制。因此，我们建议将 AR 拮抗作为一种潜在且有吸引力的治疗策略，以克服 Exe 获得性耐药或增强 Exe 对 ER+ 乳腺癌细胞的生长抑制特性，从而改善乳腺癌治疗。强调了 Exe 获得性抗性中涉及的新机制，暗示 AR 在这种情况下是一个关键分子，并表明 Exe 抗性细胞可能具有 AR 依赖性但不依赖于 ER 的机制。因此，我们建议将 AR 拮抗作为一种潜在且有吸引力的治疗策略，以克服 Exe 获得性耐药或增强 Exe 对 ER+ 乳腺癌细胞的生长抑制特性，从而改善乳腺癌治疗。