Functional amyloids produced in bacteria as nanoscale inclusion bodies are intriguing but poorly explored protein materials with wide therapeutic potential. Since they release functional polypeptides under physiological conditions, these materials can be potentially tailored as mimetic of secretory granules for slow systemic delivery of smart protein drugs. To explore this possibility, bacterial inclusion bodies formed by a self-assembled, tumor-targeted Pseudomonas exotoxin (PE24) are administered subcutaneously in mouse models of human metastatic colorectal cancer, for sustained secretion of tumor-targeted therapeutic nanoparticles. These proteins are functionalized with a peptidic ligand of CXCR4, a chemokine receptor overexpressed in metastatic cancer stem cells that confers high selective cytotoxicity in vitro and in vivo. In the mouse models of human colorectal cancer, time-deferred anticancer activity is detected after the subcutaneous deposition of 500 µg of PE24-based amyloids, which promotes a dramatic arrest of tumor growth in the absence of side toxicity. In addition, long-term prevention of lymphatic, hematogenous, and peritoneal metastases is achieved. These results reveal the biomedical potential and versatility of bacterial inclusion bodies as novel tunable secretory materials usable in delivery, and they also instruct how therapeutic proteins, even with high functional and structural complexity, can be packaged in this convenient format.

中文翻译：

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工程分泌性淀粉样蛋白用于转移灶的远距离和高度选择性的破坏。

细菌中作为纳米级包涵体产生的功能性淀粉样蛋白很吸引人，但探索性较差的蛋白材料具有广泛的治疗潜力。由于它们在生理条件下释放功能性多肽，因此这些材料可以潜在地定制为分泌颗粒的模拟物，以缓慢地系统递送智能蛋白药物。为了探索这种可能性，在人类转移性结直肠癌的小鼠模型中皮下施用由自组装的，靶向肿瘤的假单胞菌外毒素（PE24）形成的细菌包涵体，以持续分泌靶向肿瘤的治疗性纳米颗粒。这些蛋白质被CXCR4的肽配体功能化，CXCR4是在转移性癌症干细胞中过表达的趋化因子受体，在体外和体内都具有很高的选择性细胞毒性。在人类大肠癌的小鼠模型中，在500 µg PE24基淀粉样蛋白皮下沉积后，检测到时间延迟的抗癌活性，这在没有副作用的情况下可显着阻止肿瘤的生长。另外，可以长期预防淋巴，血源性和腹膜转移。这些结果揭示了细菌包涵体作为可用于递送的新型可调分泌材料的生物医学潜力和多功能性，它们还指导了如何以这种方便的形式包装治疗性蛋白质，即使具有很高的功能和结构复杂性。在没有副作用的情况下，可显着阻止肿瘤生长。另外，可以长期预防淋巴，血源性和腹膜转移。这些结果揭示了细菌包涵体作为可用于递送的新型可调分泌材料的生物医学潜力和多功能性，它们还指导了如何以这种方便的形式包装治疗性蛋白质，即使具有很高的功能和结构复杂性。在没有副作用的情况下，可显着阻止肿瘤生长。另外，可以长期预防淋巴，血源性和腹膜转移。这些结果揭示了细菌包涵体作为可用于递送的新型可调分泌材料的生物医学潜力和多功能性，它们还指导了如何以这种方便的形式包装治疗性蛋白质，即使具有很高的功能和结构复杂性。