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KPT-9274, an Inhibitor of PAK4 and NAMPT, Leads to Downregulation of mTORC2 in Triple Negative Breast Cancer Cells.
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-26 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00376 Emma Cordover 1 , Janet Wei 2 , Chadni Patel 2 , Naing Lin Shan 1 , John Gionco 1 , Davit Sargsyan 3 , Renyi Wu 3 , Li Cai 4 , Ah-Ng Kong 3 , Estela Jacinto 2 , Audrey Minden 1
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-26 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00376 Emma Cordover 1 , Janet Wei 2 , Chadni Patel 2 , Naing Lin Shan 1 , John Gionco 1 , Davit Sargsyan 3 , Renyi Wu 3 , Li Cai 4 , Ah-Ng Kong 3 , Estela Jacinto 2 , Audrey Minden 1
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Triple negative breast cancer (TNBC) is difficult to treat due to lack of druggable targets. We have found that treatment with the small molecule inhibitor KPT-9274 inhibits growth of TNBC cells and eventually leads to cell death. KPT-9274 is a dual specific inhibitor of PAK4 and Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (NAMPT). The PAK4 protein kinase is often highly expressed in TNBC cells and has important roles in cell growth, survival, and migration. Previously we have found that inhibition of PAK4 leads to growth inhibition of TNBC cells both in vitro and in vivo. Likewise, NAMPT has been shown to be dysregulated in cancer due to its role in cell metabolism. In order to understand better how treating cells with KPT-9274 abrogates TNBC cell growth, we carried out an RNA sequencing of TNBC cells treated with KPT-9274. As a result, we identified Rictor as an important target that is inhibited in the KPT-9274 treated cells. Conversely, we found that Rictor is predicted to be activated when PAK4 is overexpressed in cells, which suggests a role for PAK4 in the regulation of Rictor. Rictor is a component of mTORC2, one of the complexes formed by the serine/threonine kinase mTOR. mTOR is important for the control of cell growth and metabolism. Our results suggest a new mechanism by which the KPT-9274 compound may block the growth of breast cancer cells, which is via inhibition of mTORC2 signaling. Consistent with this, sequencing analysis of PAK4 overexpressing cells indicates that PAK4 has a role in activation of the mTOR pathway.
中文翻译：
KPT-9274 是 PAK4 和 NAMPT 的抑制剂，可导致三阴性乳腺癌细胞中 mTORC2 的下调。
三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏可药物靶点而难以治疗。我们发现用小分子抑制剂 KPT-9274 治疗会抑制 TNBC 细胞的生长并最终导致细胞死亡。KPT-9274 是 PAK4 和烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 的双重特异性抑制剂。PAK4 蛋白激酶通常在 TNBC 细胞中高度表达，并在细胞生长、存活和迁移中发挥重要作用。以前我们发现抑制 PAK4 会导致 TNBC 细胞在体外和体内的生长抑制。同样，由于其在细胞代谢中的作用，已显示 NAMPT 在癌症中失调。为了更好地了解用 KPT-9274 处理细胞如何消除 TNBC 细胞生长，我们对用 KPT-9274 处理的 TNBC 细胞进行了 RNA 测序。因此，我们将 Rictor 确定为在 KPT-9274 处理的细胞中被抑制的重要靶标。相反，我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。
更新日期：2020-01-09
中文翻译：
KPT-9274 是 PAK4 和 NAMPT 的抑制剂，可导致三阴性乳腺癌细胞中 mTORC2 的下调。
三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏可药物靶点而难以治疗。我们发现用小分子抑制剂 KPT-9274 治疗会抑制 TNBC 细胞的生长并最终导致细胞死亡。KPT-9274 是 PAK4 和烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 的双重特异性抑制剂。PAK4 蛋白激酶通常在 TNBC 细胞中高度表达，并在细胞生长、存活和迁移中发挥重要作用。以前我们发现抑制 PAK4 会导致 TNBC 细胞在体外和体内的生长抑制。同样，由于其在细胞代谢中的作用，已显示 NAMPT 在癌症中失调。为了更好地了解用 KPT-9274 处理细胞如何消除 TNBC 细胞生长，我们对用 KPT-9274 处理的 TNBC 细胞进行了 RNA 测序。因此，我们将 Rictor 确定为在 KPT-9274 处理的细胞中被抑制的重要靶标。相反，我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们发现当 PAK4 在细胞中过表达时，预计 Rictor 会被激活，这表明 PAK4 在调节 Rictor 中的作用。Rictor 是 mTORC2 的一个组成部分，mTORC2 是由丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR 形成的复合物之一。mTOR对于控制细胞生长和代谢很重要。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。我们的研究结果表明 KPT-9274 化合物可能通过抑制 mTORC2 信号传导来阻断乳腺癌细胞的生长的新机制。与此一致，对 PAK4 过表达细胞的测序分析表明 PAK4 在 mTOR 通路的激活中起作用。
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