Peroxisomes are essential organelles for maintaining the homeostasis of lipids and reactive oxygen species (ROS). While oxidative stress-induced endoplasmic reticulum (ER) stress plays an important role in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), the role of peroxisomes in ROS-mediated ER stress in the development of NAFLD remains elusive. We investigated whether an impaired peroxisomal redox state accelerates NAFLD by activating ER stress by inhibiting catalase, an antioxidant expressed exclusively in peroxisomes. Wild-type (WT) and catalase knockout (CKO) mice were fed either a normal diet or a high-fat diet (HFD) for 11 weeks. HFD-induced phenotype changes and liver injury accompanied by ER stress and peroxisomal dysfunction were accelerated in CKO mice compared to WT mice. Interestingly, these changes were also significantly increased in CKO mice fed a normal diet. Inhibition of catalase by 3-aminotriazole in hepatocytes resulted in the following effects: (i) increased peroxisomal H2O2 levels as measured by a peroxisome-targeted H2O2 probe (HyPer-P); (ii) elevated intracellular ROS; (iii) decreased peroxisomal biogenesis; (iv) activated ER stress; (v) induced lipogenic genes and neutral lipid accumulation; and (vi) suppressed insulin signaling cascade associated with JNK activation. N-acetylcysteine or 4-phenylbutyric acid effectively prevented those alterations. These results suggest that a redox imbalance in peroxisomes perturbs cellular metabolism through the activation of ER stress in the liver.

中文翻译：

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过氧化氢酶基因敲除小鼠过氧化物酶体的氧化还原平衡受损，通过内质网应激加速非酒精性脂肪肝疾病。

过氧化物酶体是维持脂质和活性氧（ROS）稳态的重要细胞器。尽管氧化应激诱导的内质网应激在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中起着重要作用，但是过氧化物酶体在ROS介导的ER应激中的作用仍不清楚。我们调查了过氧化物酶体的氧化还原状态是​​否受损，通过抑制过氧化氢酶（过氧化物酶体中专门表达的抗氧化剂）来激活内质网应激，从而加速了NAFLD的表达。给野生型（WT）和过氧化氢酶敲除（CKO）小鼠喂食正常饮食或高脂饮食（HFD）11周。与野生型小鼠相比，CKO小鼠加速了HFD诱导的表型变化和肝损伤，并伴有内质网应激和过氧化物酶体功能障碍。有趣的是，在正常饮食的CKO小鼠中，这些变化也显着增加。3-氨基三唑对肝细胞的过氧化氢酶抑制作用产生以下作用：（i）用过氧化物酶体靶向的H2O2探针（HyPer-P）测得的过氧化物酶体过氧化氢水平增加；（ii）细胞内ROS升高；（iii）过氧化物酶体生物发生减少；（iv）激活的内质网应激；（v）诱导脂肪形成基因和中性脂质蓄积；（vi）抑制了与JNK活化有关的胰岛素信号转导级联。N-乙酰半胱氨酸或4-苯基丁酸可有效防止这些改变。这些结果表明过氧化物酶体中的氧化还原失衡通过激活肝脏中的内质网应激而扰乱细胞的新陈代谢。（i）用过氧化物酶体靶向的H2O2探针（HyPer-P）测得的过氧化物酶体过氧化氢水平增加；（ii）细胞内ROS升高；（iii）过氧化物酶体生物发生减少；（iv）激活的内质网应激；（v）诱导脂肪形成基因和中性脂质蓄积；（vi）抑制了与JNK活化有关的胰岛素信号转导级联。N-乙酰半胱氨酸或4-苯基丁酸可有效防止这些改变。这些结果表明过氧化物酶体中的氧化还原失衡通过激活肝脏中的内质网应激而扰乱细胞的新陈代谢。（i）用过氧化物酶体靶向的H2O2探针（HyPer-P）测得的过氧化物酶体过氧化氢水平增加；（ii）细胞内ROS升高；（iii）过氧化物酶体生物发生减少；（iv）激活的内质网应激；（v）诱导脂肪形成基因和中性脂质蓄积；（vi）抑制了与JNK活化有关的胰岛素信号转导级联。N-乙酰半胱氨酸或4-苯基丁酸可有效防止这些改变。这些结果表明过氧化物酶体中的氧化还原失衡通过激活肝脏中的内质网应激而扰乱细胞的新陈代谢。（vi）抑制了与JNK活化有关的胰岛素信号转导级联。N-乙酰半胱氨酸或4-苯基丁酸可有效防止这些改变。这些结果表明过氧化物酶体中的氧化还原失衡通过激活肝脏中的内质网应激而扰乱细胞的新陈代谢。（vi）抑制了与JNK活化有关的胰岛素信号转导级联。N-乙酰半胱氨酸或4-苯基丁酸可有效防止这些改变。这些结果表明过氧化物酶体中的氧化还原失衡通过激活肝脏中的ER应激而扰乱细胞的新陈代谢。