AIMS Cardiac amyloidosis typically manifests as heart failure with preserved left ventricular function due to extracellular plaques comprising aggregated TTR. Despite recent success in halting disease progression with a TTR stabilizer and encouraging preliminary findings with TTR silencers, these agents are not targeting preexisting plaques. Herein, we report the development of a novel monoclonal antibody capable of attenuating experimental cardiac amyloidosis. METHODS AND RESULTS We generated an IgG1 monoclonal antibody against aggregated TTR that immunoprecipitated the protein in the sera of patients with wild-type ATTR (wtATTR) and robustly stained cardiac plaques from patients. The antibody was shown to facilitate aggregated-TTR uptake by various myeloid cells and to protect cardiomyocytes from TTR-inducible toxicity. In a novel in vivo model of wtATTR amyloidosis, the antibody enhanced the disappearance of the pyrophosphate signals attesting for a rapid amyloid deposit removal and degradation and also exhibited improved echocardiographic measures of cardiac performance. Importantly, a capture ELISA developed based on the antibody exhibited higher levels of aggregated TTR in the sera of wtATTR amyloidosis patients as compared to control patients with heart failure suggesting a potential applicability in diagnosis and pharmacodynamic guidance of dosing. CONCLUSION We developed a proprietary antibody targeting aggregated TTR that exhibits beneficial effects in a novel experimental wtATTR model and also possesses a potential diagnostic utility. The antibody could potentially be tested as a disease modifying agent in ATTR amyloidosis.

中文翻译：

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一种新型单克隆抗体靶向聚集的转甲状腺素蛋白促进其在实验模型中的去除和功能恢复

AIMS 心脏淀粉样变性通常表现为心力衰竭，但由于细胞外斑块包含聚集的 TTR，左心室功能得以保留。尽管最近使用 TTR 稳定剂在阻止疾病进展方面取得了成功，并且 TTR 消音器的初步发现令人鼓舞，但这些药物并没有针对预先存在的斑块。在此，我们报告了一种能够减轻实验性心脏淀粉样变性的新型单克隆抗体的开发。方法和结果 我们产生了一种针对聚集 TTR 的 IgG1 单克隆抗体，该抗体免疫沉淀了野生型 ATTR (wtATTR) 患者血清中的蛋白质，并对患者的心脏斑块进行了强染色。该抗体被证明可以促进各种骨髓细胞对聚集的 TTR 的吸收，并保护心肌细胞免受 TTR 诱导的毒性。在 wtATTR 淀粉样变性的新型体内模型中，该抗体增强了焦磷酸盐信号的消失，证明了淀粉样蛋白沉积物的快速去除和降解，并且还表现出改善的心脏功能超声心动图测量。重要的是，与患有心力衰竭的对照患者相比，基于该抗体开发的捕获 ELISA 在 wtATTR 淀粉样变性患者的血清中表现出更高水平的聚集 TTR，这表明其在诊断和药效学指导中具有潜在的适用性。结论我们开发了一种针对聚集 TTR 的专有抗体，该抗体在新型实验性 wtATTR 模型中表现出有益效果，并且还具有潜在的诊断效用。该抗体有可能作为 ATTR 淀粉样变性的疾病调节剂进行测试。该抗体增强了焦磷酸盐信号的消失，证明了淀粉样蛋白沉积物的快速去除和降解，并且还表现出改善的心脏功能超声心动图测量。重要的是，与患有心力衰竭的对照患者相比，基于该抗体开发的捕获 ELISA 在 wtATTR 淀粉样变性患者的血清中表现出更高水平的聚集 TTR，这表明其在诊断和药效学指导中具有潜在的适用性。结论我们开发了一种针对聚集 TTR 的专有抗体，该抗体在新型实验性 wtATTR 模型中表现出有益效果，并且还具有潜在的诊断效用。该抗体有可能作为 ATTR 淀粉样变性的疾病调节剂进行测试。该抗体增强了焦磷酸盐信号的消失，证明了淀粉样蛋白沉积物的快速去除和降解，并且还表现出改善的心脏性能的超声心动图测量。重要的是，与患有心力衰竭的对照患者相比，基于该抗体开发的捕获 ELISA 在 wtATTR 淀粉样变性患者的血清中表现出更高水平的聚集 TTR，这表明其在诊断和药效学指导中具有潜在的适用性。结论我们开发了一种针对聚集 TTR 的专有抗体，该抗体在新型实验性 wtATTR 模型中表现出有益效果，并且还具有潜在的诊断效用。该抗体有可能作为 ATTR 淀粉样变性的疾病调节剂进行测试。