Mutations in p53 protein, especially in the DNA-binding domain, is one of the major hallmarks of cancer. The R273 position is a DNA-contact position and has several oncogenic variants. Surprisingly, cancer patients carrying different mutant variants of R273 in p53 have different survival rates, indicating that the DNA-contact inhibition may not be the sole reason for reduced survival with R273 variants. Here, we probed the properties of three major oncogenic variants of the wild-type (WT) p53: [R273H]p53, [R273C]p53, and [R273L]p53. Using a series of biophysical, biochemical, and theoretical simulation studies, we observe that these oncogenic variants of the p53 not only suffer a loss in DNA binding, but they also show distinct structural stability, aggregation, and toxicity profiles. The WTp53 and the [R273H]p53 show the least destabilization and aggregation propensity. [R273C]p53 aggregation is disulfide mediated, leading to cross-β, thioflavin-T-positive aggregates, whereas hydrophobic interactions dominate self-assembly in [R273L]p53, leading to a mixture of amyloid and amorphous aggregates. Molecular dynamics simulations indicate different contact maps and secondary structures for the different variants along the course of the simulations. Our study indicates that each of the R273 variants has its own distinct property of stability and self-assembly, the molecular basis of which may lead to different types of cancer pathogenesis in vivo. These studies will aid the design of therapeutic strategies for cancer using residue-specific or process-specific protein aggregation as a target.

中文翻译：

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p53-R273 致癌热点位置的可变突变导致特性改变

p53 蛋白的突变，尤其是 DNA 结合结构域的突变，是癌症的主要标志之一。R273 位置是一个与 DNA 接触的位置，并且有几个致癌变体。令人惊讶的是，在 p53 中携带不同 R273 突变变体的癌症患者具有不同的存活率，这表明 DNA 接触抑制可能不是 R273 变体降低存活率的唯一原因。在这里，我们探讨了野生型 (WT) p53 的三种主要致癌变体的特性：[R273H]p53、[R273C]p53 和 [R273L]p53。使用一系列生物物理、生化和理论模拟研究，我们观察到 p53 的这些致癌变体不仅在 DNA 结合方面遭受损失，而且还表现出明显的结构稳定性、聚集性和毒性特征。WTp53 和 [R273H]p53 显示出最少的不稳定和聚集倾向。[R273C]p53 聚集是二硫化物介导的，导致交叉β、硫黄素-T 阳性聚集体，而疏水相互作用在 [R273L]p53 中主导自组装，导致淀粉样蛋白和无定形聚集体的混合物。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。[R273C]p53 聚集是二硫化物介导的，导致交叉β、硫黄素-T 阳性聚集体，而疏水相互作用在 [R273L]p53 中主导自组装，导致淀粉样蛋白和无定形聚集体的混合物。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。[R273C]p53 聚集是二硫化物介导的，导致交叉β、硫黄素-T 阳性聚集体，而疏水相互作用在 [R273L]p53 中主导自组装，导致淀粉样蛋白和无定形聚集体的混合物。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。而疏水相互作用在[R273L] p53中主导自组装，导致淀粉样蛋白和无定形聚集体的混合物。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。而疏水相互作用在[R273L] p53中主导自组装，导致淀粉样蛋白和无定形聚集体的混合物。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。分子动力学模拟表明在模拟过程中不同变体的不同接触图和二级结构。我们的研究表明，每个 R273 变体都有其独特的稳定性和自组装特性，其分子基础可能导致体内不同类型的癌症发病机制。这些研究将有助于设计使用残基特异性或过程特异性蛋白质聚集作为目标的癌症治疗策略。