BACKGROUND Mortalin is enriched in a large variety of cancers and has been shown to contribute to proliferation and migration of cancer cells in multiple ways. It has been shown to bind to p53 protein in cell cytoplasm and nucleus causing inactivation of its tumor suppressor activity in cancer cells. Several other activities of mortalin including mitochondrial biogenesis, ATP production, chaperoning, anti-apoptosis contribute to pro-proliferative and migration characteristics of cancer cells. Mortalin-compromised cancer cells have been shown to undergo apoptosis in in vitro and in vivo implying that it could be a potential target for cancer therapy. METHODS We implemented a screening of a chemical library for compounds with potential to abrogate cancer cell specific mortalin-p53 interactions, and identified a new compound (named it as Mortaparib) that caused nuclear enrichment of p53 and shift in mortalin from perinuclear (typical of cancer cells) to pancytoplasmic (typical of normal cells). Biochemical and molecular assays were used to demonstrate the effect of Mortaparib on mortalin, p53 and PARP1 activities. RESULTS Molecular homology search revealed that Mortaparib is a novel compound that showed strong cytotoxicity to ovarian, cervical and breast cancer cells. Bioinformatics analysis revealed that although Mortaparib could interact with mortalin, its binding with p53 interaction site was not stable. Instead, it caused transcriptional repression of mortalin leading to activation of p53 and growth arrest/apoptosis of cancer cells. By extensive computational and experimental analyses, we demonstrate that Mortaparib is a dual inhibitor of mortalin and PARP1. It targets mortalin, PARP1 and mortalin-PARP1 interactions leading to inactivation of PARP1 that triggers growth arrest/apoptosis signaling. Consistent with the role of mortalin and PARP1 in cancer cell migration, metastasis and angiogenesis, Mortaparib-treated cells showed inhibition of these phenotypes. In vivo tumor suppression assays showed that Mortaparib is a potent tumor suppressor small molecule and awaits clinical trials. CONCLUSION These findings report (i) the discovery of Mortaparib as a first dual inhibitor of mortalin and PARP1 (both frequently enriched in cancers), (ii) its molecular mechanism of action, and (iii) in vitro and in vivo tumor suppressor activity that emphasize its potential as an anticancer drug.

中文翻译：

---

Mortaparib是一种新型的mortalin和PARP1双重抑制剂，是卵巢癌和宫颈癌的潜在候选药物。

背景技术Mortalin富含多种癌症，并已显示出以多种方式促进癌细胞的增殖和迁移。它已显示与细胞质和细胞核中的p53蛋白结合，导致其在癌细胞中的肿瘤抑制活性失活。mortalin的其他几种活动包括线粒体的生物发生，ATP的产生，伴侣，抗凋亡等，也有助于癌细胞的增殖和迁移。业已证明，凡托林受损的癌细胞在体外和体内均会发生凋亡，这暗示其可能成为癌症治疗的潜在靶标。方法我们对化学文库进行了筛选，筛选出具有可能消除癌细胞特异性mortalin-p53相互作用的化合物，并鉴定了一种新化合物（命名为Mortaparib），该化合物引起p53的核富集，并使mortalin从核周围（癌细胞的典型）转移到全胞质（正常细胞的典型）。生化和分子分析被用来证明Mortaparib对mortalin，p53和PARP1活性的影响。结果分子同源性搜索显示，莫他帕尼是一种新型化合物，对卵巢，宫颈和乳腺癌细胞显示出强大的细胞毒性。生物信息学分析表明，尽管Mortaparib可以与mortalin相互作用，但其与p53相互作用位点的结合仍不稳定。相反，它引起了mortalin的转录抑制，导致了p53的激活和癌细胞的生长停滞/凋亡。通过大量的计算和实验分析，我们证明了Mortaparib是mortalin和PARP1的双重抑制剂。它的靶标为mortalin，PARP1和mortalin-PARP1相互作用，导致PARP1失活，从而触发生长停滞/凋亡信号传导。与mortalin和PARP1在癌细胞迁移，转移和血管生成中的作用一致，用Mortaparib处理的细胞显示出对这些表型的抑制作用。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告了（i）Mortaparib被发现是第一种莫来那林和PARP1双重抑制剂（经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。PARP1和mortalin-PARP1相互作用导致PARP1失活，从而触发生长停滞/凋亡信号传导。与mortalin和PARP1在癌细胞迁移，转移和血管生成中的作用一致，用Mortaparib处理的细胞显示出对这些表型的抑制作用。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告（i）发现Mortaparib是第一种可抑制人的醛固酮和PARP1的双重抑制剂（两者都经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。PARP1和mortalin-PARP1相互作用导致PARP1失活，从而触发生长停滞/凋亡信号传导。与mortalin和PARP1在癌细胞迁移，转移和血管生成中的作用一致，用Mortaparib处理的细胞显示出对这些表型的抑制作用。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告（i）发现Mortaparib是第一种可抑制人的醛固酮和PARP1的双重抑制剂（两者都经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。与mortalin和PARP1在癌细胞迁移，转移和血管生成中的作用一致，用Mortaparib处理的细胞显示出对这些表型的抑制作用。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告了（i）Mortaparib被发现为第一种莫来那林和PARP1双重抑制剂（经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。与mortalin和PARP1在癌细胞迁移，转移和血管生成中的作用一致，用Mortaparib处理的细胞显示出对这些表型的抑制作用。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告了（i）Mortaparib被发现为第一种莫来那林和PARP1双重抑制剂（经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告了（i）Mortaparib被发现为第一种莫来那林和PARP1双重抑制剂（经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。体内肿瘤抑制试验表明，Mortaparib是一种有效的肿瘤抑制小分子，正在等待临床试验。结论这些发现报告（i）发现Mortaparib是第一种可抑制人的醛固酮和PARP1的双重抑制剂（两者都经常富含癌症），（ii）其分子作用机理以及（iii）体外和体内抑癌活性强调其作为抗癌药的潜力。