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Fighting cancer with microtubule-stabilizing agents: a computational investigation of the complex between β-tubulin and the microtubule-stabilizing, antitumor marine diterpenoid sarcodictyin A
Structural Chemistry ( IF 1.7 ) Pub Date : 2019-12-20 , DOI: 10.1007/s11224-019-01440-8
Francesco Pietra

The best complex between the marine diterpenoid sarcodictyin A and the protein tubulin is described here from MM-GBSA (molecular mechanics-generalized born surface area) computations of the least effective potential energy of binding. The work started from previous experimental competition experiments, which showed that the sarcodictyins, which are diterpenoids from the stoloniferan coral Sarcodictyon roseum , occupy the same, or overlapping, binding site on tubulin which is taken by paclitaxel (the so-called taxoid binding site). Molecular docking of sarcodictyin A at the taxoid binding site was achieved, with different poses, by using three docking engines and the known coordinates for the experimental complex of non-polymerized α- and β-tubulin with paclitaxel, manually deprived of the latter. These sarcodictyin A-tubulin complexes only served as templates to be subjected, limited to the sarcodictyin A-β-tubulin part, to extensive MD (molecular dynamics) and MM-GBSA simulations with the CHARMM36 force field for the protein and CGenFF force field for the ligand. In contrast, FEP (free energy perturbation) simulations failed to converge with this complex. During MD and MM-GBSA simulations, mutual adaptation of the ligand and receptor was observed. Specifically, stabilization of the complex of lowest effective potential energy of binding, which is submitted here to represent how sarcodictyin A fits into the taxoid binding site of tubulin in nature, resulted from mainly reshaping of the M-loop of β-tubulin, whereby three H-bonds and multiple hydrophobic interactions with sarcodictyin A were established.

中文翻译:

用微管稳定剂抗癌:对 β-微管蛋白和微管稳定、抗肿瘤海洋二萜类 sarcodictyin A 复合物的计算研究

海洋二萜类 sarcodictyin A 和蛋白质微管蛋白之间的最佳复合物在此处根据最低有效结合势能的 MM-GBSA(分子力学广义出生表面积)计算进行描述。这项工作从之前的实验竞争实验开始,该实验表明,来自 stoloniferan 珊瑚 Sarcodictyon roseum 的二萜类结节素在紫杉醇所采取的微管蛋白上占据相同或重叠的结合位点(所谓的紫杉醇结合位点) . 通过使用三个对接引擎和非聚合 α- 和 β- 微管蛋白与紫杉醇的实验复合物的已知坐标,以不同的姿势实现了 sarcodictyin A 在紫杉醇结合位点的分子对接,手动去除后者。这些 sarcodictyin A-微管蛋白复合物仅作为模板进行,仅限于 sarcodictyin A-β-微管蛋白部分,进行广泛的 MD(分子动力学)和 MM-GBSA 模拟,使用 CHARMM36 力场对蛋白质和 CGenFF 力场进行配体。相比之下,FEP(自由能扰动)模拟未能与这种复合体收敛。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。限于 sarcodictyin A-β-微管蛋白部分,广泛的 MD(分子动力学)和 MM-GBSA 模拟,蛋白质的 CHARMM36 力场和配体的 CGenFF 力场。相比之下,FEP(自由能扰动)模拟未能与这种复合体收敛。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。限于 sarcodictyin A-β-微管蛋白部分,广泛的 MD(分子动力学)和 MM-GBSA 模拟,蛋白质的 CHARMM36 力场和配体的 CGenFF 力场。相比之下,FEP(自由能扰动)模拟未能与这种复合体收敛。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。广泛的 MD(分子动力学)和 MM-GBSA 模拟,其中蛋白质的 CHARMM36 力场和配体的 CGenFF 力场。相比之下,FEP(自由能扰动)模拟未能与这种复合体收敛。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。广泛的 MD(分子动力学)和 MM-GBSA 模拟,其中蛋白质的 CHARMM36 力场和配体的 CGenFF 力场。相比之下,FEP(自由能扰动)模拟未能与这种复合体收敛。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。在 MD 和 MM-GBSA 模拟过程中,观察到配体和受体的相互适应。具体而言,此处提交的最低有效结合势能复合物的稳定化主要是由于 β-微管蛋白 M 环的重塑,其中三个与 sarcodictyin A 建立了 H 键和多重疏水相互作用。
更新日期:2019-12-20
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