Prostate stem/progenitor cells (PrSCs) are responsible for adult prostate tissue homeostasis and regeneration. However, the related regulatory mechanisms are not completely understood. In this study, we examined the role of heparan sulfate (HS) in PrSC self-renewal and prostate regeneration. Using an in vitro prostate sphere formation assay, we found that deletion of the glycosyltransferase exostosin 1 (Ext1) abolished HS expression in PrSCs and disrupted their ability to self-renew. In associated studies, we observed that HS loss inhibited p63 and CK5 expression, reduced the number of p63+- or CK5+-expressing stem/progenitor cells, elevated CK8+ expression and the number of differentiated CK8+ luminal cells and arrested the spheroid cells in the G1/G0 phase of cell cycle. Mechanistically, HS expressed by PrSCs (in cis) or by neighboring cells (in trans) could maintain sphere formation. Furthermore, HS deficiency upregulated transforming growth factor β (TGFβ) signaling and inhibiting TGFβ signaling partially restored the sphere-formation activity of the HS-deficient PrSCs. In an in vivo prostate regeneration assay, simultaneous loss of HS in both epithelial cell and stromal cell compartments attenuated prostate tissue regeneration, whereas the retention of HS expression in either of the two cellular compartments was sufficient to sustain prostate tissue regeneration. We conclude that HS preserves self-renewal of adult PrSCs by inhibiting TGFβ signaling and functions both in cis and in trans to maintain prostate homeostasis and to support prostate regeneration.

中文翻译：

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硫酸乙酰肝素抑制转化生长因子 β 信号传导，并在顺式和反式中发挥作用，以调节前列腺干/祖细胞的活性。

前列腺干/祖细胞 (PrSC) 负责成人前列腺组织的稳态和再生。然而，相关的调控机制尚未完全了解。在这项研究中，我们检查了硫酸乙酰肝素 (HS) 在 PrSC 自我更新和前列腺再生中的作用。使用体外前列腺球形成试验，我们发现糖基转移酶外泌素 1 (Ext1) 的缺失消除了 PrSCs 中的 HS 表达并破坏了它们自我更新的能力。在相关研究中，我们观察到 HS 缺失抑制了 p63 和 CK5 表达，减少了表达 p63+- 或 CK5+ 的干/祖细胞的数量，提高了 CK8+ 表达和分化的 CK8+ 管腔细胞的数量，并阻止了 G1/细胞周期的 G0 期。从机制上讲，由 PrSCs（顺式）或相邻细胞（反式）表达的 HS 可以维持球体形成。此外，HS 缺乏上调转化生长因子 β (TGFβ) 信号和抑制 TGFβ 信号部分恢复了 HS 缺陷 PrSCs 的球形成活性。在体内前列腺再生测定中，上皮细胞和基质细胞区室中同时丢失 HS 减弱了前列腺组织再生，而两个细胞区室中任何一个中 HS 表达的保留足以维持前列腺组织再生。我们得出结论，HS 通过抑制 TGFβ 信号传导和顺式和反式功能来保持成年 PrSCs 的自我更新，以维持前列腺稳态和支持前列腺再生。HS 缺乏上调转化生长因子 β (TGFβ) 信号和抑制 TGFβ 信号部分恢复了 HS 缺陷 PrSCs 的球形成活性。在体内前列腺再生测定中，上皮细胞和基质细胞区室中同时丢失 HS 减弱了前列腺组织再生，而两个细胞区室中任何一个中 HS 表达的保留足以维持前列腺组织再生。我们得出结论，HS 通过抑制 TGFβ 信号传导和顺式和反式功能来保持成年 PrSCs 的自我更新，以维持前列腺稳态和支持前列腺再生。HS 缺乏上调转化生长因子 β (TGFβ) 信号和抑制 TGFβ 信号部分恢复了 HS 缺陷 PrSCs 的球形成活性。在体内前列腺再生测定中，上皮细胞和基质细胞区室中同时丢失 HS 减弱了前列腺组织再生，而两个细胞区室中任何一个中 HS 表达的保留足以维持前列腺组织再生。我们得出结论，HS 通过抑制 TGFβ 信号传导和顺式和反式功能来保持成年 PrSCs 的自我更新，以维持前列腺稳态和支持前列腺再生。在体内前列腺再生测定中，上皮细胞和基质细胞区室中同时丢失 HS 减弱了前列腺组织再生，而两个细胞区室中任何一个中 HS 表达的保留足以维持前列腺组织再生。我们得出结论，HS 通过抑制 TGFβ 信号传导和顺式和反式功能来保持成年 PrSCs 的自我更新，以维持前列腺稳态和支持前列腺再生。在体内前列腺再生测定中，上皮细胞和基质细胞区室中同时丢失 HS 减弱了前列腺组织再生，而两个细胞区室中任何一个中 HS 表达的保留足以维持前列腺组织再生。我们得出结论，HS 通过抑制 TGFβ 信号传导和顺式和反式功能来保持成年 PrSCs 的自我更新，以维持前列腺稳态和支持前列腺再生。