In oncology, biomarkers are widely used to predict subgroups of patients that respond to a given drug. Although clinical decisions often rely on single gene biomarkers, machine learning approaches tend to generate complex multi-gene biomarkers that are hard to interpret. Models predicting drug response based on multiple altered genes often assume that the effects of single alterations are independent. We asked whether the association of cancer driver mutations with drug response is modulated by other driver mutations or the tissue of origin. We developed an analytic framework based on linear regression to study interactions in pharmacogenomic data from two large cancer cell line panels. Starting from a model with only covariates, we included additional variables only if they significantly improved simpler models. This allows to systematically assess interactions in small, easily interpretable models. Our results show that including mutation–mutation interactions in drug response prediction models tends to improve model performance and robustness. For example, we found that TP53 mutations decrease sensitivity to BRAF inhibitors in BRAF-mutated cell lines and patient tumors, suggesting a therapeutic benefit of combining inhibition of oncogenic BRAF with reactivation of the tumor suppressor TP53. Moreover, we identified tissue-specific mutation–drug associations and synthetic lethal triplets where the simultaneous mutation of two genes sensitizes cells to a drug. In summary, our interaction-based approach contributes to a holistic view on the determining factors of drug response.

中文翻译：

---

遗传相互作用和组织特异性调节突变与药物反应的关联

在肿瘤学中，生物标志物被广泛用于预测对给定药物有反应的患者亚组。尽管临床决策通常依赖于单基因生物标志物，但机器学习方法往往会生成难以解释的复杂多基因生物标志物。基于多个改变的基因预测药物反应的模型通常假设单个改变的影响是独立的。我们询问癌症驱动突变与药物反应的关联是否受其他驱动突变或起源组织的调节。我们开发了一个基于线性回归的分析框架来研究来自两个大型癌细胞系面板的药物基因组数据的相互作用。从只有协变量的模型开始，我们仅在附加变量显着改进更简单的模型时才包含它们。这允许系统地评估小型、易于解释的模型中的交互。我们的结果表明，在药物反应预测模型中包含突变-突变相互作用往往会提高模型性能和稳健性。例如，我们发现 TP53 突变降低了 BRAF 突变细胞系和患者肿瘤中对 BRAF 抑制剂的敏感性，这表明将致癌 BRAF 的抑制与肿瘤抑制因子 TP53 的重新激活相结合具有治疗益处。此外，我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们的结果表明，在药物反应预测模型中包含突变-突变相互作用往往会提高模型性能和稳健性。例如，我们发现 TP53 突变降低了 BRAF 突变细胞系和患者肿瘤中对 BRAF 抑制剂的敏感性，这表明将致癌 BRAF 的抑制与肿瘤抑制因子 TP53 的重新激活相结合具有治疗益处。此外，我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们的结果表明，在药物反应预测模型中包含突变-突变相互作用往往会提高模型性能和稳健性。例如，我们发现 TP53 突变降低了 BRAF 突变细胞系和患者肿瘤中对 BRAF 抑制剂的敏感性，这表明将致癌 BRAF 的抑制与肿瘤抑制因子 TP53 的重新激活相结合具有治疗益处。此外，我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们发现 TP53 突变降低了 BRAF 突变细胞系和患者肿瘤中对 BRAF 抑制剂的敏感性，表明将致癌 BRAF 的抑制与肿瘤抑制因子 TP53 的重新激活相结合具有治疗益处。此外，我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们发现 TP53 突变降低了 BRAF 突变细胞系和患者肿瘤中对 BRAF 抑制剂的敏感性，表明将致癌 BRAF 的抑制与肿瘤抑制因子 TP53 的重新激活相结合具有治疗益处。此外，我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。我们确定了组织特异性突变-药物关联和合成致死三联体，其中两个基因的同时突变使细胞对药物敏感。总之，我们基于相互作用的方法有助于全面了解药物反应的决定因素。