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Transcriptomic analysis reveals the mechanism of sulfasalazine-induced liver injury in mice
Toxicology Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-03-01 , DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.12.011 Yu-Cheng Li 1 , Ji-Duo Shen 2 , Shuai-Fei Lu 2 , Lei-Lei Zhu 2 , Bao-Ying Wang 1 , Ming Bai 1 , Er-Ping Xu 1
Toxicology Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-03-01 , DOI: 10.1016/j.toxlet.2019.12.011 Yu-Cheng Li 1 , Ji-Duo Shen 2 , Shuai-Fei Lu 2 , Lei-Lei Zhu 2 , Bao-Ying Wang 1 , Ming Bai 1 , Er-Ping Xu 1
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Liver injury is one of the main toxic effect of sulfasalazine (SASP). However, the toxicological mechanism of SASP-induced liver injury remains unclear. In the present study, the liver injury was induced by orally treatment with SASP for 4 weeks in mice. The hepatic mRNA profiles were detected by RNA sequencing and the differentially expressed genes (DEGs) were analyzed by bioinformatics methods. The elevated serum levels of alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) and total bilirubin (TBIL), combined with the hepatic histopathological features verified that liver injury was successfully caused by SASP. Transcriptomic results showed that 187 genes (fold change > 1.5 and P < 0.05) were differentially expressed, of which 106 genes were up-regulated and 81 genes were down-regulated in SASP-treated group. Moreover, the further analysis showed that these 187 differentially expressed genes (DEGs) were enriched in 123 GO terms, which mainly including oxidation-reduction process, oxidoreductase activity and epoxygenase P450 pathway. KEGG pathway analysis showed 30 pathways including chemical carcinogenesis, retinol metabolism, arachidonic acid metabolism, linoleic acid metabolism and glutathione metabolism. Among these 187 DEGs, the top 22 hub genes were screened from network of protein-protein interaction (PPI) and verified by qRT-PCR. The results showed that the mRNA levels of hepatic drug-metabolizing enzymes, including cyp2b50, cyp2c50, cyp2c39, cyp2c38, cyp2c29, cyp2c54, cyp2c55, cyp2a5, gsta1, gsta2, gstt2, gstm2 and ephx1, were significantly up-regulated, while egfr and egr1 were down-regulated in SASP-treated group. Moreover, the mRNA levels of egfr and cyp2c55 exhibited a dose-dependent changes in SASP groups. Western blotting verified that the changes of protein levels of EGFR and CYP2C55 were consistent with mRNA levels. Considering that egfr has the highest score in PPI degree and cyp2c55 has the largest fold change in qPCR analysis, our present results suggested that the toxicological mechanisms of SASP-induced liver injury might be related to multi-biological processes and pathways, and egfr and cyp2c55 may play important roles in SASP-induced liver injury. The present study would be helpful for better understanding the hepatotoxic mechanism of SASP. However, the precise mechanism still needs further research.
中文翻译:
转录组学分析揭示柳氮磺胺吡啶致小鼠肝损伤的机制
肝损伤是柳氮磺胺吡啶 (SASP) 的主要毒性作用之一。然而,SASP 引起肝损伤的毒理学机制尚不清楚。在本研究中,通过在小鼠中口服 SASP 4 周来诱导肝损伤。通过 RNA 测序检测肝脏 mRNA 谱,并通过生物信息学方法分析差异表达基因 (DEG)。血清丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)水平升高,结合肝脏组织病理学特征,证实 SASP 成功引起肝损伤。转录组学结果显示SASP处理组有187个基因(倍数变化> 1.5和P < 0.05)差异表达,其中106个基因上调,81个基因下调。而且,进一步分析表明,这187个差异表达基因(DEGs)富含123个GO术语,主要包括氧化还原过程、氧化还原酶活性和环氧化酶P450途径。KEGG通路分析显示化学致癌、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢、亚油酸代谢和谷胱甘肽代谢等30条通路。在这 187 个 DEG 中,前 22 个中枢基因是从蛋白质 - 蛋白质相互作用网络(PPI)中筛选出来的,并通过 qRT-PCR 验证。结果表明,肝脏药物代谢酶的mRNA水平,包括cyp2b50、cyp2c50、cyp2c39、cyp2c38、cyp2c29、cyp2c54、cyp2c55、cyp2a5、gsta1、gsta2、gstt2和egst1, egr1 在 SASP 治疗组中下调。而且,egfr 和 cyp2c55 的 mRNA 水平在 SASP 组中表现出剂量依赖性变化。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。我们目前的结果表明,SASP 诱导的肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr 和 cyp2c55 可能在 SASP 诱导的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。我们目前的结果表明,SASP 诱导的肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr 和 cyp2c55 可能在 SASP 诱导的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。
更新日期:2020-03-01
中文翻译:
转录组学分析揭示柳氮磺胺吡啶致小鼠肝损伤的机制
肝损伤是柳氮磺胺吡啶 (SASP) 的主要毒性作用之一。然而,SASP 引起肝损伤的毒理学机制尚不清楚。在本研究中,通过在小鼠中口服 SASP 4 周来诱导肝损伤。通过 RNA 测序检测肝脏 mRNA 谱,并通过生物信息学方法分析差异表达基因 (DEG)。血清丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)水平升高,结合肝脏组织病理学特征,证实 SASP 成功引起肝损伤。转录组学结果显示SASP处理组有187个基因(倍数变化> 1.5和P < 0.05)差异表达,其中106个基因上调,81个基因下调。而且,进一步分析表明,这187个差异表达基因(DEGs)富含123个GO术语,主要包括氧化还原过程、氧化还原酶活性和环氧化酶P450途径。KEGG通路分析显示化学致癌、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢、亚油酸代谢和谷胱甘肽代谢等30条通路。在这 187 个 DEG 中,前 22 个中枢基因是从蛋白质 - 蛋白质相互作用网络(PPI)中筛选出来的,并通过 qRT-PCR 验证。结果表明,肝脏药物代谢酶的mRNA水平,包括cyp2b50、cyp2c50、cyp2c39、cyp2c38、cyp2c29、cyp2c54、cyp2c55、cyp2a5、gsta1、gsta2、gstt2和egst1, egr1 在 SASP 治疗组中下调。而且,egfr 和 cyp2c55 的 mRNA 水平在 SASP 组中表现出剂量依赖性变化。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。Western blotting验证EGFR和CYP2C55蛋白水平的变化与mRNA水平一致。考虑到egfr在PPI程度上得分最高,cyp2c55在qPCR分析中的倍数变化最大,我们目前的结果表明SASP诱导肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr和cyp2c55可能在 SASP 引起的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。我们目前的结果表明,SASP 诱导的肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr 和 cyp2c55 可能在 SASP 诱导的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。我们目前的结果表明,SASP 诱导的肝损伤的毒理学机制可能与多种生物学过程和途径有关,egfr 和 cyp2c55 可能在 SASP 诱导的肝损伤中起重要作用。本研究将有助于更好地了解 SASP 的肝毒性机制。然而,其确切机制仍需进一步研究。